Botenlimab, Balstilimab und Regorafenib oder Botensilimab und Balstilimab zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem mikrosatellitenstabilem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers

• Nur im randomisierten Phase-II-Teil der Studie, bis zwei Biopsien von zehn Patienten unter BBR und zehn Patienten unter BB erhalten wurden: Zustimmung zur Biopsie desselben Tumors zu Studienbeginn und nach 4 Wochen

  • Zustimmung zur Biopsie desselben Tumors zu Studienbeginn und nach 4 Wochen

    • Dies gilt nur für Patienten mit leicht zugänglichen Tumoren, bei denen das Risiko einer Biopsie als akzeptabel erachtet wird. Wenn festgestellt wird, dass eine Biopsie unsicher ist, sind Patienten von dieser Anforderung ausgenommen
• Vereinbarung, die Blutentnahme für Korrelative zu Studienbeginn, 1 Woche, 2 Wochen, 4 Wochen, 8 Wochen und zum Zeitpunkt der fortschreitenden Erkrankung zu ermöglichen
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder metastasiertes progressives Proficient Mismatch Repair (pMMR)/MSS-Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums
• Keine aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, außer bei Patienten, die sich nach wiederholter Bildgebung (mindestens 4 Wochen nach dem Eingriff) einer endgültigen Operation oder Bestrahlung ohne Progression unterzogen und bei denen die systemischen Steroide mindestens 2 Wochen vor der Studienbehandlung abgesetzt wurden
• Bekannter erweiterter RAS- und BRAF-Status gemäß lokalem Praxisstandard. Die Tumormutationslast (TMB) und der PD-L1-Status werden erfasst, sofern verfügbar, sind jedoch für die Registrierung nicht vorgeschrieben

• Bei den Patienten muss nach der Exposition gegenüber allen der folgenden Wirkstoffe im fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld ODER im neoadjuvanten/adjuvanten Umfeld ein Krankheitsfortschritt aufgetreten sein, wenn die Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung erneut auftrat. Patienten, die frühere systemische Chemotherapien nicht vertragen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn trotz angemessener unterstützender Maßnahmen dokumentierte Hinweise auf eine klinisch signifikante Unverträglichkeit vorliegen

  • Fluorpyrimidine (Capecitabin oder 5-FU)
  • Irinotecan
  • Oxaliplatin
  • Anti-EGFR-Therapie bei RAS- und BRAF-Wildtyp mit primärem linken Dickdarm
• Bei den Patienten müssen bei oder nach der letzten Behandlung und innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss Hinweise auf eine Progression vorliegen
• Messbare Krankheit anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1
• Vollständige Genesung von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) bis ≤ Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie, ausgenommen Endokrinopathien, die unter Medikamenteneinnahme stabil sind, stabile Neuropathien von Grad 2 oder weniger und Alopezie
• Patienten dürfen nicht an einer metastasierten Lebererkrankung leiden, definiert als: Keine Vorgeschichte von Lebermetastasen ODER Vorgeschichte von resezierten oder abgetragenen Lebermetastasen ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Erkrankung in der Leber für mindestens 4 Monate vor der Aufnahme in die Studie
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel)
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µl
• Blutplättchen ≥ 75.000/mm^3
• Albumin ≥ 3,0 g/dl

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder für den Verlauf der Studie bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Protokolltherapie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten

  • Gebärfähiges Potenzial definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer) ODER seit > 1 Jahr und ≥ 50 Jahren nicht frei von Menstruation (nur Frauen) ODER seit ≥ 2 Jahren amenorrhoisch ohne Hysterektomie und bilaterale Oophorektomie und ein follikelstimulierendes Hormon Wert im postmenopausalen Bereich bei Bewertung vor der Studie (Screening) (nur Frauen) ODER-Status ist Post-Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene Organtransplantation
• Vorherige Immuntherapie mit PD-1- oder PD-L1- oder CTLA-4-Targeting-Wirkstoffen
• Vorheriges Regorafenib
• Chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung, mit Ausnahme kleinerer Eingriffe wie der Portplatzierung
• Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) innerhalb von 14 Tagen oder einem anderen immunsuppressiven Medikament innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was bei Nicht-Strahlentherapie kürzer ist) vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Starke CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Patienten, die während der Studie nicht auf das Trinken von Grapefruitsaft und die Einnahme von Johanniskraut verzichten möchten
• Andere pflanzliche Medikamente als Cannabidiol (CBD), es sei denn, sie wurden vom Hauptprüfer (PI) überprüft und es wird davon ausgegangen, dass eine Wechselwirkung mit den Studienmedikamenten unwahrscheinlich ist
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: Hirngefäßunfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥ III) oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen zurückzuführen sind, deren chemische oder biologische Zusammensetzung dem Studienwirkstoff ähnelt
• Patienten dürfen trotz optimaler medizinischer Behandlung keinen unkontrollierten Bluthochdruck im Sinne eines systolischen Blutdrucks (SBP) > 150 mmHg oder diastolischen Blutdruck (DBP) > 90 mmHg haben. Patienten, deren Blutdruck medikamentös kontrolliert werden kann, dürfen erneut untersucht werden, sobald der Blutdruck (BP) unter Kontrolle ist
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung eine systemische Behandlung erforderte, d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln oder immunsuppressiven Arzneimitteln
• Vorgeschichte akuter thrombotischer venöser Ereignisse in den letzten 30 Tagen vor der Einschreibung. Wenn innerhalb von 30 Tagen, sollte der Patient Antikoagulanzien einnehmen und keine Symptome haben
• Obstruktive Darmsymptome im Zusammenhang mit nicht reseziertem Primärtumor oder Karzinomatose
• Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken und aufzunehmen (z. B. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionsprobleme, anhaltende Übelkeit oder Erbrechen)
• Nicht heilende Wunden
• Symptomatische aktive Blutung
• Jeglicher Hinweis auf eine aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nichtinfektiöser Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Komorbidität, Therapie, aktive Infektionen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse sind nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten
• Bekannte frühere Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)
• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten unter stabiler hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit nicht nachweisbarer Viruslast und normaler CD4-Zahl für mindestens 6 Monate vor Studienbeginn. Ein serologischer HIV-Test beim Screening ist nicht erforderlich
• Bekanntermaßen positiv auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder ein anderer positiver Test auf HBV, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die eine Anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht nachweisbare HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) aufweisen. Eine serologische Untersuchung auf HBV beim Screening ist nicht erforderlich
• Bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (HCV), bestimmt durch positive Serologie und bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie vor Studienbeginn mindestens 6 Monate lang laut PCR virenfrei sind. Eine serologische Untersuchung auf HCV beim Screening ist nicht erforderlich
• Abhängigkeit von vollständiger parenteraler Ernährung oder intravenöser Flüssigkeitszufuhr
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Gleichzeitiges nicht-kolorektales Zweitmalignom (während des Screenings vorhanden), das eine Behandlung erfordert, oder Anamnese eines nicht-kolorektalen zweiten primären metastasierten Malignoms innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit früherem Basal-/Plattenepithelkarzinom der Haut in der Vorgeschichte, Prostatakrebs mit geringem Risiko, der für eine aktive Überwachung geeignet ist, oder nichtinvasiven oder In-situ-Krebserkrankungen, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer endgültigen Behandlung unterzogen haben, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, sind nach der PI-Genehmigung für diese Studie geeignet
• Nur für Frauen: Schwanger oder stillend
• Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)