Botensilimab, Balstilimab og Regorafenib eller Botensilimab og Balstilimab for behandling av avansert eller metastatisk mikrosatellittstabil kolorektal kreft

Inkluderingskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker

• Kun i den randomiserte fase II-delen av studien, inntil to biopsier er oppnådd på ti pasienter som får BBR og ti pasienter som får BB: Enighet om biopsi av samme svulst ved baseline og etter 4 uker

  • Avtale om biopsi av samme svulst ved baseline og ved 4 uker

    • Dette gjelder kun pasienter med lett tilgjengelige svulster, hvor risikoen for en biopsi anses som akseptabel. Hvis en biopsi er fastslått å være utrygg, vil pasienter være unntatt fra dette kravet
• Avtale om å tillate innsamling av blod for korrelativer ved baseline, 1 uke, 2 uker, 4 uker, 8 uker, og på det tidspunktet progressiv sykdom
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk progressiv dyktig mismatch reparasjon (pMMR)/MSS adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen
• Ingen aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser, bortsett fra pasienter som gjennomgikk definitiv kirurgi eller stråling uten progresjon etter gjentatt bildebehandling (minst 4 uker etter intervensjonen) og som var systemiske steroider har blitt seponert minst 2 uker før studiebehandling
• Kjent utvidet RAS- og BRAF-status, i henhold til lokal praksis. Tumormutasjonsbyrde (TMB) og PD-L1-status vil bli samlet inn når tilgjengelig, men er ikke mandat for påmelding

• Pasienter må ha progrediert etter eksponering for alle følgende midler i avansert/metastatisk setting ELLER i neoadjuvant/adjuvant setting hvis sykdommen gjentok seg innen 6 måneder etter siste behandling. Pasienter som var intolerante overfor tidligere systemiske kjemoterapiregimer er kvalifisert dersom det er dokumentert bevis på klinisk signifikant intoleranse til tross for tilstrekkelige støttetiltak

  • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller 5-FU)
  • Irinotekan
  • Oksaliplatin
  • Anti-EGFR terapi hvis RAS og BRAF villtype med venstre kolon primær
• Pasienter må ha bevis på progresjon på eller etter siste behandling mottatt og innen 6 måneder før studieregistrering
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1
• Fullt restituert fra de akutte toksiske effektene (unntatt alopecia) til ≤ grad 1 til tidligere anti-kreftbehandling, unntatt endokrinopatier stabile på medisiner, stabil nevropati som er grad 2 eller lavere, og alopecia
• Pasienter har kanskje ikke metastatisk leversykdom definert som: Ingen historie med levermetastatisk sykdom ELLER historie med resekerte eller ablaterte levermetastaser uten tegn på sykdomsresidiv i leveren i minst 4 måneder før innrullering
• Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (målt eller beregnet ved hjelp av Cockroft-Gault-formelen)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µl
• Blodplater ≥ 75 000/mm^3
• Albumin ≥ 3,0 g/dl

• Kvinner i fertil alder (WOCBP): Negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i minst 120 dager etter siste dose av protokollbehandling

  • Fertilitet definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn) ELLER har ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år og ≥ 50 år (kun kvinner) ELLER amenoréisk i ≥ 2 år uten hysterektomi og bilateral ooforektomi og follikkelstimulerende hormon verdi i postmenopausal rekkevidde ved pre-studie (screening) evaluering (kun kvinner) ELLER status er post-hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering (kun kvinner)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allogen organtransplantasjon
• Tidligere immunterapi med PD-1 eller PD-L1 eller CTLA-4 målrettingsmidler
• Tidligere regorafenib
• Kirurgisk inngrep innen 4 uker før studiebehandling, bortsett fra mindre prosedyrer som portplassering
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) innen 14 dager eller annen immunsuppressiv medisin innen 30 dager etter første dose av studiebehandlingen. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi innen 14 dager eller fem halveringstider (det som er kortest for ikke-strålebehandling) før dag 1 av protokollbehandlingen
• Sterke CYP3A4-induktorer eller CYP3A4-hemmere innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling
• Pasienter som ikke er villige til å avstå fra å drikke grapefruktjuice og ta johannesurt mens de studerer
• Andre urtemedisiner enn cannabidiol (CBD) med mindre de er gjennomgått av hovedetterforskeren (PI) og anses som usannsynlig å interagere med studiemedisiner
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag eller hjerteinfarkt innen 12 måneder etter registrering, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse ≥ III), eller alvorlig ukontrollert hjertearytmi som krever medisinering
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel
• Pasienter må ikke ha ukontrollert hypertensjon som definert ved systolisk blodtrykk (SBP) > 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) > 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling. Pasienter hvis blodtrykk kan kontrolleres medisinsk får lov til å bli testet på nytt når blodtrykket (BP) er under kontroll
• Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling innen 2 år før behandlingsstart, dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler eller immunsuppressive medikamenter
• Anamnese med akutte trombotiske venøse hendelser de siste 30 dagene før påmelding. Hvis innen 30 dager, bør pasienten være på antikoagulantia og uten symptomer
• Obstruktive tarmsymptomer relatert til ureseksjonert primær eller karsinomatose
• Manglende evne til å svelge og absorbere orale tabletter (som, men ikke begrenset til, manglende evne til å svelge piller, malabsorpsjonsproblemer, vedvarende kvalme eller oppkast)
• Ikke-helende sår
• Symptomatisk aktiv blødning
• Eventuelle tegn på nåværende interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever høye doser glukokortikoider
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infeksjoner eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i den beste interessen. av pasienten til å delta, etter den behandlende etterforskerens mening
• Kjent tidligere alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infeksjon innen 10 dager for milde eller asymptomatiske infeksjoner eller 20 dager for alvorlig/kritisk sykdom før syklus 1 dag 1 (C1D1)
• Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter på stabil høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig virusmengde og normale CD4-tall i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for HIV ved screening er ikke nødvendig
• Kjent å være positiv for hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen, eller enhver annen positiv test for HBV som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Pasienter som får eller har mottatt anti-HBV-behandling og har upåviselig HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for HBV ved screening er ikke nødvendig
• Kjent aktivt hepatitt C-virus (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekreftet ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter på eller som har mottatt antiretroviral behandling er kvalifisert forutsatt at de er virusfrie ved PCR i minst 6 måneder før studiestart. Serologisk testing for HCV ved screening er ikke nødvendig
• Avhengighet av total parenteral ernæring eller intravenøs hydrering
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Samtidig ikke-kolorektal andre malignitet (tilstede under screening) som krever behandling eller historie med en ikke-kolorektal andre primær metastatisk malignitet innen 2 år før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter med tidligere tidlig stadium av basal/plateepitelhudkreft, lavrisiko prostatakreft kvalifisert for aktiv overvåking eller ikke-invasive eller in situ kreftformer som til enhver tid har gjennomgått definitiv behandling, er også kvalifisert. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien etter PI-godkjenning
• Kun kvinner: Gravide eller ammende
• Psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)