Botensilimab, Balstilimab e Regorafenib o Botensilimab e Balstilimab per il trattamento del cancro colorettale stabile con microsatelliti avanzato o metastatico

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante

• Solo nella parte randomizzata di fase II dello studio, fino all'ottenimento di due biopsie su dieci pazienti trattati con BBR e dieci pazienti trattati con BB: accordo con la biopsia dello stesso tumore al basale e a 4 settimane

  • Accordo alla biopsia dello stesso tumore al basale e a 4 settimane

    • Ciò vale solo per i pazienti con tumori facilmente accessibili, dove il rischio di una biopsia è ritenuto accettabile. Se si ritiene che una biopsia non sia sicura, i pazienti saranno esentati da questo requisito
• Accordo per consentire la raccolta del sangue per i correlati al basale, 1 settimana, 2 settimane, 4 settimane, 8 settimane e al momento della malattia progressiva
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 1
• Adenocarcinoma del colon o del retto avanzato o metastatico avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
• Nessuna metastasi cerebrale attiva o metastasi leptomeningee, ad eccezione dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico definitivo o radioterapia senza progressione dopo la ripetizione dell'imaging (almeno 4 settimane dopo l'intervento) e in cui gli steroidi sistemici erano stati interrotti almeno 2 settimane prima del trattamento in studio
• Stato esteso RAS e BRAF noto, come da standard di pratica locale. Il carico di mutazioni tumorali (TMB) e lo stato PD-L1 verranno raccolti quando disponibili ma non sono obbligatori per l'arruolamento

• I pazienti devono aver progredito in seguito all'esposizione a tutti i seguenti agenti nel contesto avanzato/metastatico OPPURE nel contesto neoadiuvante/adiuvante se la malattia si è ripresentata entro 6 mesi dall'ultimo trattamento. I pazienti che erano intolleranti a precedenti regimi chemioterapici sistemici sono idonei se esiste evidenza documentata di intolleranza clinicamente significativa nonostante adeguate misure di supporto

  • Fluoropirimidine (capecitabina o 5-FU)
  • Irinotecan
  • Oxaliplatino
  • Terapia anti-EGFR se RAS e BRAF wild type con colon sinistro primario
• I pazienti devono avere evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo trattamento ricevuto ed entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v)1.1
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a ≤ grado 1 rispetto a precedente terapia antitumorale, escluse le endocrinopatie stabili con i farmaci, neuropatia stabile di grado 2 o inferiore e alopecia
• I pazienti potrebbero non avere una malattia epatica metastatica definita come: Nessuna storia di malattia metastatica al fegato O storia di metastasi epatiche resecate o asportate senza evidenza di recidiva della malattia nel fegato per almeno 4 mesi prima dell'arruolamento
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault)
• Emoglobina ≥ 9 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μl
• Piastrine ≥ 75.000/mm^3
• Albumina ≥ 3,0 g/dl

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urine negativo

  • Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia del protocollo

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini) O non esenti da mestruazioni per > 1 anno e ≥ 50 anni di età (solo donne) O amenorrea per ≥ 2 anni senza isterectomia e ovariectomia bilaterale e un ormone follicolo-stimolante valore nell'intervallo postmenopausale in base alla valutazione pre-studio (screening) (solo donne) OPPURE lo stato è post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube (solo donne)

Criteri di esclusione:

• Precedente trapianto d'organo allogenico
• Precedente immunoterapia con agenti mirati a PD-1 o PD-L1 o CTLA-4
• Precedente regorafenib
• Intervento chirurgico entro 4 settimane prima del trattamento in studio, ad eccezione di procedure minori come il posizionamento del port
• Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) entro 14 giorni o un altro farmaco immunosoppressore entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenalici ≤ 10 mg al giorno equivalenti a prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia entro 14 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve per la terapia diversa dalla radioterapia) prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Forti induttori o inibitori del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti il ​​giorno 1 della terapia del protocollo
• Pazienti non disposti ad astenersi dal bere succo di pompelmo e dall'assumere l'erba di San Giovanni durante lo studio
• Farmaci a base di erbe diversi dal cannabidiolo (CBD) a meno che non siano stati esaminati dal ricercatore principale (PI) e ritenuti improbabili che interagiscano con i farmaci in studio
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus o infarto miocardico entro 12 mesi dall'arruolamento, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ III) o grave aritmia cardiaca non controllata che richiede farmaci
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
• I pazienti non devono avere ipertensione incontrollata definita da pressione arteriosa sistolica (PAS) > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica (PAD) > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale. I pazienti la cui pressione sanguigna può essere controllata dal punto di vista medico possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta che la pressione sanguigna (BP) è sotto controllo
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento, ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori
• Storia di eventi venosi trombotici acuti negli ultimi 30 giorni prima dell'arruolamento. Se entro 30 giorni, il paziente dovrebbe essere in terapia anticoagulante e senza sintomi
• Sintomi intestinali ostruttivi legati a carcinomatosi primaria o non resecata
• Incapacità di deglutire e assorbire compresse orali (come, ma non limitato a, incapacità di deglutire pillole, problemi di malassorbimento, nausea o vomito persistenti)
• Ferite che non guariscono
• Sanguinamento attivo sintomatico
• Qualsiasi evidenza di attuale malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite o una precedente storia di ILD o polmonite non infettiva che richiede glucocorticoidi ad alte dosi
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, comorbilità, terapia, qualsiasi infezione attiva o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non essere nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
• Precedente infezione nota da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattie gravi/critiche prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)
• Infezione incontrollata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Sono ammissibili i pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) stabile con carica virale non rilevabile e conta di CD4 normale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HIV allo screening
• Noto per essere positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi altro test positivo per l'HBV che indica un'infezione acuta o cronica. Sono idonei i pazienti che stanno ricevendo o che hanno ricevuto una terapia anti-HBV e che presentano acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HBV allo screening
• Virus dell'epatite C attivo noto (HCV) determinato mediante sierologia positiva e confermato dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti in terapia o che hanno ricevuto terapia antiretrovirale sono idonei a condizione che siano esenti da virus mediante PCR per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HCV allo screening
• Dipendenza dalla nutrizione parenterale totale o dall'idratazione endovenosa
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Concomitante secondo tumore maligno non colorettale (presente durante lo screening) che richiede trattamento o storia di un secondo tumore maligno metastatico primario non colorettale entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio. Sono eleggibili anche i pazienti con anamnesi di cancro cutaneo a cellule basali/squamose in stadio iniziale, cancro alla prostata a basso rischio eleggibili per la sorveglianza attiva o tumori non invasivi o in situ che sono stati sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento. I pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio dopo l'approvazione del PI
• Solo donne: in gravidanza o in allattamento
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)