Botensilimab, Balstilimab og Regorafenib eller Botensilimab og Balstilimab til behandling af avanceret eller metastatisk mikrosatellitstabil kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren

• Kun i den fase II randomiserede del af undersøgelsen, indtil der er opnået to biopsier på ti patienter, der modtager BBR og ti patienter, der modtager BB: Overenskomst med biopsi af den samme tumor ved baseline og efter 4 uger

  • Aftale om biopsi af samme tumor ved baseline og efter 4 uger

    • Dette gælder kun for patienter med let tilgængelige tumorer, hvor risikoen for en biopsi vurderes at være acceptabel. Hvis en biopsi vurderes at være usikker, vil patienter være undtaget fra dette krav
• Aftale om at tillade indsamling af blod for korrelativer ved baseline, 1 uge, 2 uger, 4 uger, 8 uger og på det tidspunkt progressiv sygdom
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologisk eller cytologisk bekræftet avanceret eller metastatisk progressiv dygtig mismatch reparation (pMMR)/MSS adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen
• Ingen aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser, undtagen for patienter, der gennemgik definitiv kirurgi eller stråling uden progression efter gentagen billeddannelse (mindst 4 uger efter interventionen) og var systemiske steroider er blevet afbrudt mindst 2 uger før undersøgelsesbehandling
• Kendt udvidet RAS- og BRAF-status i henhold til lokal praksis. Tumormutationsbyrde (TMB) og PD-L1-status vil blive indsamlet, når de er tilgængelige, men er ikke mandat til tilmelding

• Patienterne skal have udviklet sig efter eksponering for alle de følgende midler i den fremskredne/metastatiske indstilling ELLER i den neoadjuverende/adjuverende indstilling, hvis sygdommen genopstod inden for 6 måneder efter sidste behandling. Patienter, der var intolerante over for tidligere systemiske kemoterapiregimer, er berettigede, hvis der er dokumenteret tegn på klinisk signifikant intolerance på trods af tilstrækkelige støtteforanstaltninger

  • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller 5-FU)
  • Irinotecan
  • Oxaliplatin
  • Anti-EGFR terapi hvis RAS og BRAF vildtype med venstre kolon primær
• Patienter skal have bevis for progression på eller efter den sidst modtagne behandling og inden for 6 måneder før studieindskrivning
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til ≤ grad 1 til tidligere anti-cancerbehandling, eksklusive endokrinopatier stabile på medicin, stabil neuropati, der er grad 2 eller mindre, og alopeci
• Patienter har muligvis ikke metastatisk leversygdom defineret som: Ingen historie med levermetastatisk sygdom ELLER anamnese med resekerede eller ablerede levermetastaser uden tegn på sygdomsgentagelse i leveren i mindst 4 måneder før indskrivning
• Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (målt eller beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen)
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/µl
• Blodplader ≥ 75.000/mm^3
• Albumin ≥ 3,0 g/dl

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): Negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem mindst 120 dage efter den sidste dosis af protokolbehandling

  • Fertilitet defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd) ELLER har ikke været fri for menstruation i > 1 år og ≥ 50 år (kun kvinder) ELLER amenoré i ≥ 2 år uden hysterektomi og bilateral oophorektomi og et follikelstimulerende hormon værdi i det postmenopausale område efter præ-undersøgelse (screening) evaluering (kun kvinder) ELLER status er post-hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering (kun kvinder)

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående allogen organtransplantation
• Tidligere immunterapi med PD-1 eller PD-L1 eller CTLA-4 målrettede midler
• Tidligere regorafenib
• Kirurgisk indgreb inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling, bortset fra mindre procedurer såsom portplacering
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) inden for 14 dage eller anden immunsuppressiv medicin inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest for ikke-strålebehandling) før dag 1 af protokolbehandling
• Stærke CYP3A4-inducere eller CYP3A4-hæmmere inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Patienter, der ikke er villige til at afstå fra at drikke grapefrugtjuice og tage perikon, mens de er på undersøgelse
• Andre urtemedicin end cannabidiol (CBD), medmindre den er gennemgået af hovedforskeren (PI) og vurderes at være usandsynlig at interagere med undersøgelsesmedicin
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ III) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidlet
• Patienter må ikke have ukontrolleret hypertension som defineret ved systolisk blodtryk (SBP) > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) > 90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling. Patienter, hvis blodtryk kan kontrolleres medicinsk, får lov til at blive screenet igen, når blodtrykket (BP) er under kontrol
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for 2 år før behandlingsstart, dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler eller immunsuppressive lægemidler
• Anamnese med akutte trombotiske venøse hændelser inden for de sidste 30 dage før indskrivning. Hvis inden for 30 dage, skal patienten være på antikoagulantia og uden symptomer
• Obstruktive tarmsymptomer relateret til uopereret primær eller carcinomatose
• Manglende evne til at sluge og absorbere orale tabletter (såsom, men ikke begrænset til, manglende evne til at sluge piller, problemer med malabsorption, vedvarende kvalme eller opkastning)
• Ikke-helende sår
• Symptomatisk aktiv blødning
• Ethvert tegn på nuværende interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver højdosis glukokortikoider
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infektioner eller laboratorieabnormiteter, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i den bedste interesse af patienten til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Kendt tidligere alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion inden for 10 dage for milde eller asymptomatiske infektioner eller 20 dage for svær/kritisk sygdom før cyklus 1 dag 1 (C1D1)
• Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus (HIV). Patienter i stabil højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig viral belastning og normale CD4-tal i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk testning for HIV ved screening er ikke påkrævet
• Kendt for at være positiv for hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen eller enhver anden positiv test for HBV, der indikerer akut eller kronisk infektion. Patienter, der modtager eller har modtaget anti-HBV-behandling og har ikke-detekterbar HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk test for HBV ved screening er ikke påkrævet
• Kendt aktivt hepatitis C-virus (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR). Patienter på eller som har modtaget antiretroviral behandling er kvalificerede, forudsat at de er virusfrie ved PCR i mindst 6 måneder før studiestart. Serologisk test for HCV ved screening er ikke påkrævet
• Afhængighed af total parenteral ernæring eller intravenøs hydrering
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Samtidig non-kolorektal anden malignitet (til stede under screening), der kræver behandling eller anamnese med en ikke-kolorektal anden primær metastatisk malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter med tidligere basal-/pladecellehudkræft i tidligt stadie, lavrisiko-prostatacancer, der er berettiget til aktiv overvågning, eller non-invasive eller in situ-kræftformer, som til enhver tid har gennemgået endelig behandling, er også berettigede. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg efter PI-godkendelse
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)