Botensilimab, balstilimab i regorafenib lub botensilimab i balstilimab w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego stabilnego mikrosatelitarnie

Kryteria włączenia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika

• Tylko w randomizowanej części badania fazy II, do czasu uzyskania dwóch biopsji u dziesięciu pacjentów otrzymujących BBR i dziesięciu pacjentów otrzymujących BB: Zgoda na biopsję tego samego guza na początku badania i po 4 tygodniach

  • Zgoda na biopsję tego samego guza na początku badania i po 4 tygodniach

    • Dotyczy to wyłącznie pacjentów z łatwo dostępnymi guzami, u których ryzyko biopsji uznaje się za akceptowalne. Jeżeli biopsja zostanie uznana za niebezpieczną, pacjenci zostaną zwolnieni z tego wymogu
• Zgoda na pobieranie krwi dla osób powiązanych na początku badania, po 1 tygodniu, 2 tygodniach, 4 tygodniach, 8 tygodniach oraz w momencie postępującej choroby
• Wiek: ≥ 18 lat
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) ≤ 1
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany lub przerzutowy, postępujący, biegły naprawa niedopasowania (pMMR)/MSS gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy
• Brak aktywnych przerzutów do mózgu lub przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem pacjentów, którzy przeszli ostateczną operację lub napromienianie bez progresji po powtórnym badaniu obrazowym (co najmniej 4 tygodnie po interwencji) i u których odstawiono ogólnoustrojowe steroidy co najmniej 2 tygodnie przed badanym leczeniem
• Znany rozszerzony status RAS i BRAF, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki. Dane dotyczące obciążenia mutacjami nowotworowymi (TMB) i statusu PD-L1 zostaną pobrane, jeśli będą dostępne, ale nie są wymagane do włączenia do badania

• U pacjentów musi wystąpić progresja po ekspozycji na wszystkie poniższe leki w leczeniu zaawansowanym/z przerzutami LUB w leczeniu neoadjuwantowym/adiuwantowym, jeśli choroba powróciła w ciągu 6 miesięcy od ostatniego leczenia. Pacjenci, którzy nie tolerowali wcześniejszych schematów chemioterapii ogólnoustrojowej, kwalifikują się do leczenia, jeśli istnieją udokumentowane dowody klinicznie istotnej nietolerancji pomimo odpowiednich środków wspomagających

  • Fluoropirymidyny (kapecytabina lub 5-FU)
  • Irynotekan
  • Oksaliplatyna
  • Terapia anty-EGFR w przypadku RAS i BRAF typu dzikiego z pierwotną lewą okrężnicą
• Pacjenci muszą posiadać dowody progresji w dniu lub po ostatnim leczeniu oraz w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Choroba mierzalna według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja (v) 1.1
• Całkowite wyleczenie ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do stopnia ≤ 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem endokrynnopatii stabilnych podczas leczenia, stabilnej neuropatii stopnia 2 lub niższego oraz łysienia
• Pacjenci nie mogą mieć przerzutowej choroby wątroby zdefiniowanej jako: Brak przerzutów do wątroby w wywiadzie LUB historia przerzutów do wątroby po resekcji lub usunięciu bez dowodów nawrotu choroby w wątrobie przez co najmniej 4 miesiące przed włączeniem
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 X górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (mierzone lub obliczane przy użyciu wzoru Cockrofta-Gaulta)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µl
• Płytki krwi ≥ 75 000/mm^3
• Albumina ≥ 3,0 g/dl

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): Ujemny test ciążowy w moczu lub surowicy

  • Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez okres badania przez co najmniej 120 dni od ostatniej dawki terapii objętej protokołem

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni) LUB brak miesiączki od > 1 roku i ≥ 50 lat (tylko kobiety) LUB brak miesiączki od ≥ 2 lat bez histerektomii i obustronnego wycięcia jajników oraz stosowania hormonu folikulotropowego wartość w zakresie pomenopauzalnym, na podstawie oceny przed badaniem (przesiewowym) (tylko kobiety) LUB stan po histerektomii, obustronnym wycięciu jajowodów lub podwiązaniu jajowodów (tylko kobiety)

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep narządu
• Wcześniejsza immunoterapia środkami nakierowanymi na PD-1, PD-L1 lub CTLA-4
• Wcześniej regorafenib
• Interwencja chirurgiczna w ciągu 4 tygodni przed leczeniem objętym badaniem, z wyjątkiem drobnych zabiegów, takich jak założenie portu
• Pacjenci ze schorzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 14 dni lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach ≤ 10 mg dziennie odpowiednika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy w przypadku terapii bez radioterapii) przed pierwszym dniem protokołu terapii
• Silne induktory CYP3A4 lub inhibitory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii według protokołu
• Pacjenci, którzy nie chcą powstrzymać się od picia soku grejpfrutowego i przyjmowania dziurawca zwyczajnego podczas badania
• Leki ziołowe inne niż kanabidiol (CBD), chyba że zostaną sprawdzone przez głównego badacza (PI) i uznane za mało prawdopodobne, że wchodzą w interakcję z badanymi lekami
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba układu krążenia: udar naczyniowy mózgu/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ III według New York Heart Association) lub poważna, niekontrolowana arytmia serca wymagająca leczenia
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego środka
• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 90 mmHg, pomimo optymalnego leczenia. Pacjenci, u których ciśnienie krwi można kontrolować medycznie, mogą zostać poddani ponownym badaniom przesiewowym, gdy ciśnienie krwi (BP) będzie już pod kontrolą
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która wymagała leczenia systemowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia, tj. zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby lub leków immunosupresyjnych
• Historia ostrych zakrzepowych zdarzeń żylnych w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem. Jeśli w ciągu 30 dni pacjent powinien przyjmować leki przeciwzakrzepowe i nie mieć objawów
• Objawy obturacyjne jelit związane z nieoperowaną pierwotną lub rakiemowatością
• Niemożność połknięcia i wchłonięcia tabletek doustnych (np. niemożność połknięcia tabletek, problemy z wchłanianiem, utrzymujące się nudności lub wymioty)
• Nie gojące się rany
• Objawowe aktywne krwawienie
• Wszelkie dowody aktualnej śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub zapalenia płuc lub wcześniejszej choroby ILD lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów
• Historia lub aktualne dowody dotyczące jakiegokolwiek stanu, chorób współistniejących, terapii, wszelkich aktywnych infekcji lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, przeszkodzić pacjentowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie w opinii Badacza prowadzącego pacjenta do udziału w badaniu
• Znane wcześniejsze zakażenie koronawirusem 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2) w ciągu 10 dni w przypadku infekcji łagodnych lub bezobjawowych lub w ciągu 20 dni w przypadku ciężkiej/krytycznej choroby przed pierwszym dniem cyklu 1 (C1D1)
• Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Kwalifikują się pacjenci otrzymujący stabilną, wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART) z niewykrywalnym wiremią i prawidłową liczbą komórek CD4 przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Testy serologiczne na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego nie są wymagane
• Wiadomo, że wynik jest pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakikolwiek inny pozytywny wynik testu na obecność wirusa HBV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują lub otrzymali terapię anty-HBV i mają niewykrywalny kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Badanie serologiczne na obecność wirusa HBV podczas badania przesiewowego nie jest wymagane
• Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), co określono na podstawie pozytywnej oceny serologicznej i potwierdzono metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Pacjenci w trakcie lub którzy otrzymywali terapię przeciwretrowirusową kwalifikują się pod warunkiem, że są wolni od wirusa metodą PCR przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Badanie serologiczne w kierunku HCV podczas badania przesiewowego nie jest wymagane
• Uzależnienie od całkowitego żywienia pozajelitowego lub nawodnienia dożylnego
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba
• Współistniejący drugi nowotwór złośliwy inny niż jelita grubego (obecny podczas badań przesiewowych) wymagający leczenia lub drugi pierwotny nowotwór przerzutowy inny niż jelita grubego w wywiadzie w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikują się również pacjenci, u których w przeszłości przebyto raka podstawnokomórkowego skóry/płaskonabłonkowego skóry we wczesnym stadium, raka prostaty niskiego ryzyka, kwalifikujący się do aktywnego nadzoru lub nowotwory nieinwazyjne lub nowotwory in situ, którzy w dowolnym momencie przeszli ostateczne leczenie. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, kwalifikują się do tego badania po zatwierdzeniu przez PI
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)