Botensilimab, balstilimab y regorafenib o botensilimab y balstilimab para el tratamiento del cáncer colorrectal microsatélite estable avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante.

• Solo en la parte aleatorizada del estudio de fase II, hasta que se obtengan dos biopsias en diez pacientes que reciben BBR y diez pacientes que reciben BB: Acuerdo para la biopsia del mismo tumor al inicio y a las 4 semanas.

  • Acuerdo para biopsia del mismo tumor al inicio y a las 4 semanas.

    • Esto se aplica sólo a pacientes con tumores de fácil acceso, donde el riesgo de una biopsia se considera aceptable. Si se determina que una biopsia no es segura, los pacientes estarán exentos de este requisito.
• Acuerdo para permitir la recolección de sangre para correlativos al inicio, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas y en el momento en que la enfermedad progresa
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1
• Adenocarcinoma de colon o recto avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente con reparación competente de errores de coincidencia (pMMR)/MSS
• No hay metástasis cerebrales activas ni metástasis leptomeníngeas, excepto en el caso de pacientes que se sometieron a cirugía definitiva o radiación sin progresión después de repetir las imágenes (al menos 4 semanas después de la intervención) y a los que se les suspendieron los esteroides sistémicos al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio.
• Estado RAS y BRAF extendido conocido, según el estándar de práctica local. La carga de mutaciones tumorales (TMB) y el estado de PD-L1 se recopilarán cuando estén disponibles, pero no son obligatorios para la inscripción.

• Los pacientes deben haber progresado después de la exposición a todos los siguientes agentes en el entorno avanzado/metastásico O en el entorno neoadyuvante/adyuvante si la enfermedad recurrió dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento. Los pacientes que eran intolerantes a regímenes de quimioterapia sistémica anteriores son elegibles si existe evidencia documentada de intolerancia clínicamente significativa a pesar de las medidas de apoyo adecuadas.

  • Fluoropirimidinas (capecitabina o 5-FU)
  • irinotecán
  • oxaliplatino
  • Terapia anti-EGFR si RAS y BRAF de tipo salvaje con colon izquierdo primario
• Los pacientes deben tener evidencia de progresión durante o después del último tratamiento recibido y dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Enfermedad medible mediante criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v)1.1
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 con terapia anticancerígena previa, excluyendo endocrinopatías estables con medicación, neuropatía estable de grado 2 o menos y alopecia.
• Es posible que los pacientes no tengan enfermedad hepática metastásica definida como: Sin antecedentes de enfermedad metastásica hepática O antecedentes de metástasis hepáticas resecadas o extirpadas sin evidencia de recurrencia de la enfermedad en el hígado durante al menos 4 meses antes de la inscripción.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (medido o calculado utilizando la fórmula de Cockroft-Gault)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/μl
• Plaquetas ≥ 75.000/mm^3
• Albúmina ≥ 3,0 g/dl

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

  • Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta al menos 120 días después de la última dosis de la terapia del protocolo.

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres) O no haber estado libre de menstruación durante > 1 año y ≥ 50 años de edad (solo mujeres) O amenorreica durante ≥ 2 años sin histerectomía y ooforectomía bilateral y una hormona folículo estimulante valor en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección) (solo mujeres) O el estado es poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas (solo mujeres)

Criterios de exclusión:

• Alotrasplante de órganos previo
• Inmunoterapia previa con agentes dirigidos a PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• regorafenib previo
• Intervención quirúrgica dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, excepto para procedimientos menores como la colocación de un puerto.
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 14 días u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos, y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 14 días o cinco vidas medias (lo que sea más corto para la terapia sin radiación) antes del día 1 de la terapia del protocolo
• Inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Pacientes que no están dispuestos a abstenerse de beber jugo de pomelo y tomar hierba de San Juan durante el estudio.
• Medicamentos a base de hierbas distintos del cannabidiol (CBD), a menos que los revise el investigador principal (IP) y se considere que es poco probable que interactúen con los medicamentos del estudio.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ III de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio.
• Los pacientes no deben tener hipertensión no controlada definida por presión arterial sistólica (PAS)> 150 mmHg o presión arterial diastólica (PAD)> 90 mmHg a pesar de un tratamiento médico óptimo. A los pacientes cuya presión arterial se puede controlar médicamente se les permite volver a realizar la prueba una vez que la presión arterial (PA) esté bajo control.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento, es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores.
• Historial de eventos venosos trombóticos agudos en los últimos 30 días antes de la inscripción. Si dentro de los 30 días, el paciente debe estar tomando anticoagulantes y sin síntomas.
• Síntomas intestinales obstructivos relacionados con carcinomatosis primaria o carcinomatosis no resecada
• Incapacidad para tragar y absorber comprimidos orales (como, entre otros, incapacidad para tragar pastillas, problemas de malabsorción, náuseas o vómitos continuos)
• Heridas que no cicatrizan
• Sangrado activo sintomático
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis actual o antecedentes de EPI o neumonitis no infecciosa que requieran glucocorticoides en dosis altas.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, comorbilidad, terapia, cualquier infección activa o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para usted. del paciente para participar, en opinión del Investigador tratante
• Infección previa conocida por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo dentro de los 10 días para infecciones leves o asintomáticas o 20 días para enfermedades graves/críticas antes del ciclo 1 día 1 (C1D1)
• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Son elegibles los pacientes que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) estable con carga viral indetectable y recuentos de CD4 normales durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VIH en el momento del cribado.
• Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier otra prueba positiva para el VHB que indique una infección aguda o crónica. Son elegibles los pacientes que estén recibiendo o hayan recibido terapia anti-VHB y tengan ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB indetectable durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VHB en el momento del cribado.
• Virus de la hepatitis C (VHC) activo conocido determinado por serología positiva y confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes que reciben o han recibido terapia antirretroviral son elegibles siempre que estén libres de virus mediante PCR durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VHC en el momento del cribado.
• Dependencia de nutrición parenteral total o hidratación intravenosa
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Segunda neoplasia maligna no colorrectal concurrente (presente durante la selección) que requiere tratamiento o antecedentes de una segunda neoplasia maligna metastásica primaria no colorrectal dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. También son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de piel de células basales/escamosas en etapa temprana, cáncer de próstata de bajo riesgo elegible para vigilancia activa o cánceres no invasivos o in situ que se hayan sometido a un tratamiento definitivo en cualquier momento. Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo después de la aprobación del IP.
• Sólo mujeres: embarazadas o en período de lactancia.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)