Botensilimab, Balstilimab a Regorafenib nebo Botensilimab a Balstilimab pro léčbu pokročilého nebo metastatického mikrosatelitního stabilního kolorektálního karcinomu

Kritéria zahrnutí:

• Doložený informovaný souhlas účastníka

• Pouze ve fázi II randomizované části studie, dokud nebudou získány dvě biopsie u deseti pacientů užívajících BBR a deseti pacientů užívajících BB: Souhlas s biopsií stejného nádoru na začátku a po 4 týdnech

  • Souhlas s biopsií stejného nádoru na začátku a po 4 týdnech

    • To platí pouze pro pacienty se snadno dostupnými nádory, kde je riziko biopsie považováno za přijatelné. Pokud bude biopsie označena za nebezpečnou, budou pacienti od tohoto požadavku osvobozeni
• Souhlas s povolením odběru krve pro korelaci na začátku, 1 týden, 2 týdny, 4 týdny, 8 týdnů a v době progrese onemocnění
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená pokročilá nebo metastatická progresivní oprava nesprávného párování (pMMR)/MSS adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku
• Žádné aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy, s výjimkou pacientů, kteří podstoupili definitivní operaci nebo ozařování bez progrese po opakovaném zobrazení (alespoň 4 týdny po intervenci) au kterých byly systémové steroidy vysazeny alespoň 2 týdny před léčbou ve studii
• Známý rozšířený stav RAS a BRAF podle místního standardu praxe. Nádorová mutace (TMB) a stav PD-L1 budou shromážděny, jakmile budou k dispozici, ale nejsou povinné pro registraci

• Pacienti museli progredovat po expozici všem následujícím látkám v pokročilém/metastatickém nastavení NEBO v neoadjuvantním/adjuvantním nastavení, pokud se onemocnění opakovalo do 6 měsíců od poslední léčby. Pacienti, kteří netolerovali předchozí režimy systémové chemoterapie, jsou způsobilí, pokud existuje zdokumentovaný důkaz klinicky významné intolerance navzdory adekvátním podpůrným opatřením

  • Fluoropyrimidiny (kapecitabin nebo 5-FU)
  • irinotekan
  • oxaliplatina
  • Anti-EGFR terapie v případě RAS a BRAF divokého typu s primárním levým tlustým střevem
• Pacienti musí mít důkaz o progresi při nebo po poslední přijaté léčbě a do 6 měsíců před zařazením do studie
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do ≤ 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě, s výjimkou endokrinopatií stabilních na medikaci, stabilní neuropatie, která je stupně 2 nebo nižší, a alopecie
• Pacienti nemusí mít metastatické jaterní onemocnění definované jako: Žádná anamnéza jaterních metastáz NEBO anamnéza resekovaných nebo ablatovaných jaterních metastáz bez důkazu recidivy onemocnění v játrech alespoň 4 měsíce před zařazením
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockroft-Gaultova vzorce)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µl
• Krevní destičky ≥ 75 000/mm^3
• Albumin ≥ 3,0 g/dl

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): Negativní těhotenský test v moči nebo séru

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce protokolární terapie

  • Potenciál otěhotnět definovaný jako nechirurgicky sterilizovaný (muži) NEBO neměl menstruaci déle než 1 rok a ≥ 50 let (pouze ženy) NEBO amenoreu ≥ 2 roky bez hysterektomie a bilaterální ooforektomie a folikuly stimulujícího hormonu hodnota v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screening) (pouze ženy) NEBO stav je po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů (pouze ženy)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí alogenní transplantace orgánů
• Předchozí imunoterapie cílícími činidly PD-1 nebo PD-L1 nebo CTLA-4
• Předchozí regorafenib
• Chirurgická intervence během 4 týdnů před studijní léčbou, s výjimkou menších procedur, jako je umístění portu
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) během 14 dnů nebo jinou imunosupresivní medikaci do 30 dnů od první dávky studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Chemoterapie, radiační terapie, biologická terapie, imunoterapie během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší pro neradiační terapii) před 1. dnem protokolární terapie
• Silné induktory CYP3A4 nebo inhibitory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Pacienti, kteří nejsou ochotni během studie upustit od pití grapefruitové šťávy a užívání třezalky tečkované
• Rostlinné léky jiné než kanabidiol (CBD), pokud je neposoudí hlavní zkoušející (PI) a u kterých není pravděpodobné, že interagují se studovanými léky
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 12 měsíců od zařazení do studie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída ≥ III podle New York Heart Association) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Pacienti nesmí mít nekontrolovanou hypertenzi definovanou systolickým krevním tlakem (SBP) > 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) > 90 mmHg, a to i přes optimální léčbu. Pacienti, jejichž krevní tlak lze kontrolovat lékařsky, mohou být znovu vyšetřeni, jakmile je krevní tlak (BP) pod kontrolou
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před zahájením léčby, tj. s použitím látek modifikujících onemocnění nebo imunosupresiv
• Anamnéza akutních trombotických žilních příhod v posledních 30 dnech před zařazením. Pokud do 30 dnů, pacient by měl užívat antikoagulancia a bez příznaků
• Symptomy obstrukčního střeva související s neresekovanou primární nebo karcinomatózou
• Neschopnost polykat a vstřebávat perorální tablety (jako je mimo jiné neschopnost spolknout pilulky, problémy s malabsorpcí, přetrvávající nevolnost nebo zvracení)
• Nehojící se rány
• Symptomatické aktivní krvácení
• Jakékoli známky současné intersticiální plicní choroby (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza intersticiální plicní nemoci nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, komorbidity, terapie, jakýchkoli aktivních infekcí nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta k účasti, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• Známá předchozí infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) s těžkým akutním respiračním syndromem během 10 dnů u mírných nebo asymptomatických infekcí nebo 20 dnů u závažných/kritických onemocnění před cyklem 1 den 1 (C1D1)
• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Vhodné jsou pacienti na stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží a normálním počtem CD4 po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HIV při screeningu není nutné
• Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo jakýkoli jiný pozitivní test na HBV indikující akutní nebo chronickou infekci. Do studie jsou zahrnuti pacienti, kteří dostávají nebo dostávali anti-HBV terapii a mají nedetekovatelnou HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HBV při screeningu není vyžadováno
• Známý aktivní virus hepatitidy C (HCV) stanovený pozitivní sérologií a potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Pacienti s antiretrovirovou terapií nebo pacienti, kteří podstoupili antiretrovirovou léčbu, jsou vhodní za předpokladu, že jsou alespoň 6 měsíců před vstupem do studie bez virů pomocí PCR. Sérologické vyšetření na HCV při screeningu není vyžadováno
• Závislost na celkové parenterální výživě nebo intravenózní hydrataci
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Souběžná nekolorektální druhá malignita (přítomná během screeningu) vyžadující léčbu nebo anamnézu nekolorektální druhé primární metastatické malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby. Pacienti s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže, karcinomu prostaty s nízkým rizikem způsobilého pro aktivní sledování nebo neinvazivního karcinomu nebo karcinomu in situ, kteří podstoupili definitivní léčbu kdykoli, jsou také způsobilí. Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemají potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro tuto studii po schválení PI
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)