Botensilimab, Balstilimab en Regorafenib of Botensilimab en Balstilimab voor de behandeling van gevorderde of gemetastaseerde microsatelliet stabiele colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer

• Alleen in het gerandomiseerde fase II-gedeelte van het onderzoek, totdat twee biopsieën zijn verkregen bij tien patiënten die BBR kregen en tien patiënten die BB kregen: overeenstemming over biopsie van dezelfde tumor bij aanvang en na 4 weken

  • Instemming met biopsie van dezelfde tumor bij baseline en na 4 weken

    • Dit geldt alleen voor patiënten met goed bereikbare tumoren, waarbij het risico op een biopsie aanvaardbaar wordt geacht. Als wordt vastgesteld dat een biopsie onveilig is, worden patiënten van deze vereiste vrijgesteld
• Overeenkomst om de verzameling van bloed voor correlatieven bij aanvang, 1 week, 2 weken, 4 weken, 8 weken en op dat moment progressieve ziekte mogelijk te maken
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) ≤ 1
• Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd progressief vakkundig mismatchherstel (pMMR)/MSS-adenocarcinoom van het colon of rectum
• Geen actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, behalve bij patiënten die een definitieve operatie of bestraling hebben ondergaan zonder progressie na herhaalde beeldvorming (ten minste 4 weken na de interventie) en bij wie systemische steroïden ten minste 2 weken vóór de onderzoeksbehandeling zijn stopgezet
• Bekende uitgebreide RAS- en BRAF-status, volgens de lokale praktijkstandaard. Tumormutatielast (TMB) en PD-L1-status worden verzameld indien beschikbaar, maar zijn niet verplicht voor inschrijving

• Patiënten moeten progressie hebben vertoond na blootstelling aan alle volgende middelen in de gevorderde/gemetastaseerde setting OF in de neoadjuvante/adjuvante setting als de ziekte binnen 6 maanden na de laatste behandeling terugkeerde. Patiënten die intolerant waren voor eerdere systemische chemotherapiebehandelingen komen in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van klinisch significante intolerantie ondanks adequate ondersteunende maatregelen

  • Fluoropyrimidines (capecitabine of 5-FU)
  • Irinotecan
  • Oxaliplatine
  • Anti-EGFR-therapie als RAS en BRAF wildtype met primair linker colon zijn
• Patiënten moeten bewijs hebben van progressie op of na de laatst ontvangen behandeling en binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van endocrinopathieën die stabiel zijn bij medicatie, stabiele neuropathie van graad 2 of lager, en alopecia
• Patiënten mogen geen gemetastaseerde leverziekte hebben, gedefinieerd als: Geen voorgeschiedenis van metastatische leverziekte OF voorgeschiedenis van gereseceerde of geablateerde levermetastasen zonder bewijs van terugkeer van de ziekte in de lever gedurende ten minste 4 maanden vóór deelname aan de studie
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (gemeten of berekend met behulp van de Cockroft-Gault-formule)
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/μl
• Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^3
• Albumine ≥ 3,0 g/dl

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): Negatieve zwangerschapstest in urine of serum

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden om een ​​effectieve methode van anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten gedurende het verloop van het onderzoek tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis protocoltherapie

  • Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen) OF niet langer dan 1 jaar en ≥ 50 jaar vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen) OF ≥ 2 jaar amenorroe hebben zonder een hysterectomie en bilaterale ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoon waarde in het postmenopauzale bereik bij evaluatie voorafgaand aan het onderzoek (screening) (alleen vrouwen) OF-status is post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders (alleen vrouwen)

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande allogene orgaantransplantatie
• Voorafgaande immunotherapie met PD-1-, PD-L1- of CTLA-4-targetingmiddelen
• Eerder regorafenib
• Chirurgische interventie binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, behalve bij kleine ingrepen zoals poortplaatsing
• Patiënten met een aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) binnen 14 dagen of een ander immunosuppressivum binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling vereist. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiesteroïdendoses ≤ 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Chemotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie, immunotherapie binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (welke van de twee korter is voor niet-bestralingstherapie) vóór dag 1 van de protocoltherapie
• Sterke CYP3A4-inductoren of CYP3A4-remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocolbehandeling
• Patiënten die tijdens hun studie niet willen afzien van het drinken van grapefruitsap en het gebruik van sint-janskruid
• Andere kruidengeneesmiddelen dan cannabidiol (CBD), tenzij beoordeeld door de hoofdonderzoeker (PI) en het onwaarschijnlijk wordt geacht dat er een interactie plaatsvindt met de onderzoeksgeneesmiddelen
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten: hersenbloeding/beroerte of myocardinfarct binnen 12 maanden na inschrijving, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse ≥ III), of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het onderzoeksmiddel
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde hypertensie hebben zoals gedefinieerd door systolische bloeddruk (SBP) > 150 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) > 90 mmHg, ondanks optimale medische behandeling. Patiënten van wie de bloeddruk medisch onder controle kan worden gebracht, mogen opnieuw worden gescreend zodra de bloeddruk (BP) onder controle is
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar vóór aanvang van de behandeling, d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen of immunosuppressiva
• Geschiedenis van acute trombotische veneuze voorvallen in de laatste 30 dagen vóór inschrijving. Als de patiënt binnen 30 dagen anticoagulantia moet gebruiken en geen symptomen heeft
• Obstructieve darmsymptomen gerelateerd aan niet-gereseceerde primaire of carcinomatose
• Onvermogen om orale tabletten door te slikken en te absorberen (zoals maar niet beperkt tot het onvermogen om pillen door te slikken, malabsorptieproblemen, aanhoudende misselijkheid of braken)
• Niet-genezende wonden
• Symptomatische actieve bloeding
• Enig bewijs van een huidige interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor hoge doses glucocorticoïden nodig zijn
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, comorbiditeit, therapie, actieve infecties of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zouden kunnen belemmeren, of niet in het beste belang zijn van de patiënt om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Bekende eerdere infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) binnen 10 dagen voor milde of asymptomatische infecties of 20 dagen voor ernstige/kritieke ziekte voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1)
• Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten die een stabiele, zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading en een normaal CD4-aantal gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, komen in aanmerking. Serologisch testen op HIV bij screening is niet vereist
• Bekend als positief voor het oppervlakteantigeen van het hepatitis B-virus (HBV), of een andere positieve test voor HBV die wijst op een acute of chronische infectie. Patiënten die anti-HBV-therapie krijgen of hebben gehad en gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek niet-detecteerbaar HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) hebben, komen in aanmerking. Serologisch testen op HBV bij screening is niet vereist
• Bekend actief hepatitis C-virus (HCV), zoals bepaald door positieve serologie en bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die een antiretrovirale therapie ondergaan of hebben gekregen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij via PCR ten minste zes maanden vóór deelname aan het onderzoek virusvrij zijn. Serologisch testen op HCV bij screening is niet vereist
• Afhankelijkheid van totale parenterale voeding of intraveneuze hydratatie
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Gelijktijdige niet-colorectale tweede maligniteit (aanwezig tijdens screening) die behandeling vereist of een voorgeschiedenis van een niet-colorectale tweede primaire gemetastaseerde maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere basale/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium, prostaatkanker met een laag risico die in aanmerking komt voor actieve surveillance of niet-invasieve of in situ kankers die op enig moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen ook in aanmerking. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek na goedkeuring van de PI
• Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend
• Psychiatrische stoornissen of stoornissen in verband met middelenmisbruik die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren
• Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)