Étude de phase 2 du SR-8541A ​​en association avec le botensilimab et le balstilimab chez des sujets atteints d'un cancer colorectal métastatique réfractaire stable par microsatellite (MSS-CRC)

Critères d'intégration :

1. Consentement éclairé écrit du sujet
2. Âge ≥ 18 ans à la date du consentement
3. Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome non résécable et métastatique du côlon ou du rectum
4. Instabilité non microsatellite Réparation de mésappariement élevée ou non déficiente (non-MSI-H/non-dMMR) statut tumoral selon une méthode de test locale standard
5. Doit avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur pour un CCR métastatique ou récurrent
6. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
7. Maladie mesurable selon RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Capable de fournir des tissus tumoraux archivés ou frais pendant le dépistage (obligatoire) et après le traitement (facultatif)
9. Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min
10. Fonction hépatique adéquate
11. Fonction hématologique adéquate
12. Pas de soutien aux facteurs de croissance, de transfusions ou d'administration d'albumine dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
13. Disposé et capable de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures d'étude
14. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement médicalement efficace et s'abstenir de tout don de sperme/d'ovules tout au long de l'étude en commençant par la première dose du traitement à l'étude (ou 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude pour voie orale). contraception) et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

Critères d'exclusion :

1. Hypersensibilité ou allergie à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs excipients.
2. Dans la partie 2, cohorte A, métastases hépatiques actives par topographie calculée (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM).

3. Traitement avec l’une des classes de médicaments suivantes dans la fenêtre de temps délimitée précédant la première dose :

   1. Inhibiteurs de petites molécules/tyrosine kinase dans les 2 semaines
   2. Tout autre traitement systémique du CCR dans les 3 semaines
   3. Reçu un autre médicament expérimental dans les 30 jours ou participation active à un autre essai clinique (un suivi est autorisé)
   4. Médicaments/produits connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes CYP dans un délai de 5 x T1/2
4. Reçu des thérapies programmées par protéine de mort cellulaire 1, PD-(L)1 ou CTLA-4, y compris tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou agents immunologiques expérimentaux.
5. Occlusion intestinale partielle ou complète au cours des 3 derniers mois, signes/symptômes d'occlusion intestinale ou signes radiologiques connus d'une obstruction imminente.
6. Ascite réfractaire.
7. Preuve actuelle de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie, ou antécédents de MPI ou de pneumopathie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes.
8. Traitement systémique continu avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant le jour 1.
9. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
10. Patients présentant une insuffisance surrénalienne/hypophysaire
11. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentés ; angine instable; hypertension mal contrôlée ; cardiopathie valvulaire cliniquement significative ; arythmies incontrôlées à haut risque (y compris tachycardie ventriculaire soutenue) ; infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois, ou classe d'angine de la Société canadienne de cardiologie > 2
12. Antécédents de greffe d'organe allogénique, de greffe de cellules souches ou de greffe de moelle osseuse
13. Infection antérieure par le SRAS-CoV-2 dans les 10 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou 20 jours pour une maladie grave/critique avant la première dose
14. Nécessité d'un traitement avec de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 3A4
15. Présence d'un trouble gastro-intestinal, par exemple une malabsorption, qui pourrait affecter l'absorption du ou des produits expérimentaux.
16. Troponine I > LSN
17. Hypertension incontrôlée
18. Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms selon la moyenne centrale des électrocardiogrammes (ECG) en triple exemplaire
19. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % à l'aide d'un échocardiogramme ou d'une acquisition multigated (MUGA)
20. Maladie symptomatique incontrôlée du système nerveux central (SNC) nécessitant un traitement avec des stéroïdes ou des médicaments antiépileptiques dans les 2 mois précédant le jour 1. Cependant, les sujets présentant des métastases cérébrales qui ont été précédemment traitées et qui sont stables sur la base d'une imagerie réalisée dans les 2 mois suivant le premier jour suivant la fin de tout traitement dirigé vers le SNC sont autorisés.
21. Maladie leptoméningée
22. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie
23. Diathèse hémorragique due à un problème de santé sous-jacent ou à un traitement anticoagulant qui ne peut être rapidement inversé par un traitement médical.
24. Antécédents de malignité supplémentaire qui progresse ou qui ont reçu un traitement au cours des 3 années précédant la première dose, à l'exception des cancers localement curables qui ont apparemment été guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, col de l'utérus ou sein
25. Antécédents de convulsions incontrôlées, de troubles nerveux centraux, de troubles liés à la toxicomanie ou de handicap psychiatrique jugés par l'enquêteur comme étant cliniquement significatifs et interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
26. Infection active nécessitant un traitement systémique au moment de la première dose
27. Positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH) ou une infection active à l'hépatite B (par exemple, AgHbs réactif) ou à l'hépatite C active (par exemple, acide ribonucléique [ARN] qualitatif du VHC) avec une charge virale détectable
28. Femmes enceintes ou allaitantes qui prévoient d'allaiter un enfant pendant ou dans les 3 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
29. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose et/ou intervention chirurgicale mineure (hors biopsie) dans les 7 jours précédant la première dose. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la procédure et/ou de toute complication liée à l'intervention chirurgicale avant de commencer l'intervention de l'étude.
30. Maladie cliniquement significative, état de santé, antécédents chirurgicaux, constatations physiques ou anomalie de laboratoire antérieure ou en cours qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient affecter la sécurité du sujet ou nuire à l'évaluation des résultats de l'étude.
31. Utilisation prévue de l'un des médicaments concomitants interdits