Estudo de fase 2 de SR-8541A ​​em combinação com botensilimabe e balstilimabe em indivíduos com câncer colorretal estável metastático microssatélite refratário (MSS-CRC)

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito do sujeito
2. Idade ≥ 18 anos na data do consentimento
3. Diagnóstico histologicamente confirmado de adenocarcinoma irressecável e metastático do cólon ou reto
4. Status do tumor com instabilidade não microssatélite alta ou não deficiente (não-MSI-H/não-dMMR) de acordo com um método de teste local padrão
5. Deve ter recebido pelo menos 1 regime de quimioterapia anterior para CCR metastático ou recorrente
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
7. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Capaz de fornecer tecido tumoral fresco ou de arquivo durante a triagem (obrigatório) e pós-tratamento (opcional)
9. Função renal adequada definida como depuração de creatinina ≥ 60mL/min
10. Função hepática adequada
11. Função hematológica adequada
12. Nenhum suporte de fator de crescimento, transfusões ou administração de albumina dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
13. Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
14. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz do ponto de vista médico e abster-se de doar espermatozoides/óvulos durante todo o estudo, começando com a primeira dose do tratamento do estudo (ou 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo para uso oral). contracepção) e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo

Critérios de exclusão:

1. Hipersensibilidade ou alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus excipientes.
2. Na Parte 2, Coorte A, metástases hepáticas ativas por topografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).

3. Tratamento com uma das seguintes classes de medicamentos dentro do intervalo de tempo delineado antes da primeira dose:

   1. Inibidores de moléculas pequenas/tirosina quinase dentro de 2 semanas
   2. Qualquer outra terapia sistêmica para CCR dentro de 3 semanas
   3. Recebeu outro medicamento experimental dentro de 30 dias ou participou ativamente de outro ensaio clínico (acompanhamento é permitido)
   4. Medicamentos/produtos que são conhecidos como fortes inibidores ou indutores das enzimas CYP dentro de 5 x T1/2
4. Recebeu terapias com proteína 1 de morte celular programada, PD-(L)1 ou CTLA-4, incluindo qualquer inibidor de checkpoint imunológico ou agentes imunológicos experimentais.
5. Obstrução intestinal parcial ou completa nos últimos 3 meses, sinais/sintomas de obstrução intestinal ou evidência radiológica conhecida de obstrução iminente.
6. Ascite refratária.
7. Evidência atual de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite, ou história prévia de DPI ou pneumonite não infecciosa que requer glicocorticóides.
8. Tratamento sistêmico contínuo com corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nos 28 dias anteriores ao Dia 1.
9. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
10. Pacientes com insuficiência adrenal/hipófise
11. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada; angina instável; hipertensão mal controlada; doença cardíaca valvular clinicamente significativa; arritmias não controladas de alto risco (incluindo taquicardia ventricular sustentada); infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses ou classe de angina da Canadian Cardiovascular Society > 2
12. História de transplante de órgão alogênico, transplante de células-tronco ou transplante de medula óssea
13. Infecção anterior por SARS-CoV-2 dentro de 10 dias para infecções leves ou assintomáticas ou 20 dias para doença grave/crítica antes da primeira dose
14. Necessidade de tratamento com fortes indutores ou inibidores do citocromo P450 3A4
15. Presença de condição gastrointestinal, por exemplo, má absorção, que pode afetar a absorção do(s) Produto(s) sob Investigação.
16. Troponina I > LSN
17. Hipertensão não controlada
18. Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms pela média central de eletrocardiogramas (ECGs) triplicados
19. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% usando ecocardiograma ou aquisição multigate (MUGA)
20. Doença sintomática não controlada do sistema nervoso central (SNC) que requer tratamento com esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes nos 2 meses anteriores ao Dia 1. No entanto, são permitidos indivíduos com metástases cerebrais que foram previamente tratadas e estão estáveis ​​com base em imagens realizadas dentro de 2 meses do Dia 1 após a conclusão de qualquer terapia dirigida ao SNC.
21. Doença leptomeníngea
22. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação
23. Diátese hemorrágica devido a uma condição médica subjacente ou medicação anticoagulante que não pode ser prontamente revertida por tratamento médico
24. Malignidade adicional anterior que está progredindo ou que recebeu tratamento nos 3 anos anteriores à primeira dose, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama
25. História de convulsões não controladas, distúrbios do sistema nervoso central, transtorno de abuso de substâncias ou deficiência psiquiátrica considerada pelo Investigador como clinicamente significativa e que interferiria na cooperação com os requisitos do estudo
26. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico no momento da primeira dose
27. Positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV) ou infecção ativa por hepatite B (por exemplo, HbsAg reativa) ou hepatite C ativa (por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] qualitativo do HCV) com carga viral detectável
28. Mulheres grávidas ou lactantes que planejam amamentar uma criança durante ou dentro de 3 meses após a última dose do tratamento do estudo
29. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à primeira dose e/ou cirurgia de pequeno porte (excluindo biópsia) nos 7 dias anteriores à primeira dose. Nota: Se o sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, o sujeito deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou de quaisquer complicações da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo
30. Doença clinicamente significativa anterior ou em curso, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do sujeito ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo
31. Uso planejado de qualquer um dos medicamentos concomitantes proibidos