Fase 2-studie af SR-8541A ​​i kombination med Botensilimab og Balstilimab i forsøgspersoner med refraktær metastatisk mikrosatellitstabil kolorektal cancer (MSS-CRC)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke fra subjekt
2. Alder ≥ 18 år gammel på datoen for samtykke
3. Histologisk bekræftet diagnose af inoperabelt og metastatisk adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen
4. Ikke-mikrosatellit ustabilitet høj eller ikke-mangelfuld mismatch reparation (ikke-MSI-H/ikke-dMMR) tumorstatus i henhold til en standard lokal testmetode
5. Skal have modtaget mindst 1 tidligere kemoterapibehandling for metastatisk eller tilbagevendende CRC
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
7. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. I stand til at levere arkiv- eller frisk tumorvæv under screening (påkrævet) og efterbehandling (valgfrit)
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance ≥ 60 ml/min
10. Tilstrækkelig leverfunktion
11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion
12. Ingen vækstfaktorstøtte, transfusioner eller albuminadministration inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen
13. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
14. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst medicinsk effektiv præventionsmetode og afstå fra sæd-/ægdonation under hele undersøgelsen, startende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (eller 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til oral behandling) prævention) og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Overfølsomhed eller allergi over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller deres hjælpestoffer.
2. I del 2, kohorte A, aktive levermetastaser ved computertopografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).

3. Behandling med en af ​​følgende klasser af lægemidler inden for det afgrænsede tidsvindue før første dosis:

   1. Lille molekyle/tyrosinkinasehæmmere inden for 2 uger
   2. Enhver anden systemisk behandling for CRC inden for 3 uger
   3. Modtaget et andet forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller aktiv deltagelse i et andet klinisk forsøg (opfølgning er tilladt)
   4. Medicin/produkter, som er kendte stærke hæmmere eller inducere af CYP-enzymer inden for 5 x T1/2
4. Modtog programmeret celledødsprotein 1-, PD-(L)1- eller CTLA-4-terapier, inklusive enhver immuncheckpoint-hæmmer eller eksperimentelle immunologiske midler.
5. Delvis eller fuldstændig tarmobstruktion inden for de sidste 3 måneder, tegn/symptomer på tarmobstruktion eller kendte røntgenologiske tegn på forestående obstruktion.
6. Ildfast ascites.
7. Aktuelle tegn på interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis, eller tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver glukokortikoider.
8. Kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før dag 1.
9. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år
10. Patienter med binyre-/hypofyse-insufficiens
11. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens; ustabil angina; dårligt kontrolleret hypertension; klinisk signifikant hjerteklapsygdom; højrisiko ukontrollerede arytmier (herunder vedvarende ventrikulær takykardi); myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 6 måneder, eller Canadian Cardiovascular Society angina klasse > 2
12. Anamnese med allogen organtransplantation, stamcelletransplantation eller knoglemarvstransplantation
13. Tidligere SARS-CoV-2-infektion inden for 10 dage for milde eller asymptomatiske infektioner eller 20 dage for svær/kritisk sygdom før første dosis
14. Behov for behandling med stærke cytokrom P450 3A4 inducere eller hæmmere
15. Tilstedeværelse af gastrointestinale tilstande, for eksempel malabsorption, der kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelsesprodukter.
16. Troponin I > ULN
17. Ukontrolleret hypertension
18. Korrigeret QT-interval af Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms pr. det centrale gennemsnit af tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er)
19. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved brug af ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA)
20. Symptomatisk ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS), der kræver behandling med steroider eller anti-anfaldsmedicin inden for 2 måneder før dag 1. Imidlertid er forsøgspersoner med hjernemetastaser, der tidligere er blevet behandlet og er stabile baseret på billeddannelse udført inden for 2 måneder efter dag 1 efter afslutning af enhver CNS-rettet behandling, tilladt
21. Leptomeningeal sygdom
22. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling
23. Blødende diatese på grund af underliggende medicinsk tilstand eller antikoagulerende medicin, som ikke umiddelbart kan vendes ved medicinsk behandling
24. Tidligere yderligere malignitet, der skrider frem eller har modtaget behandling de foregående 3 år forud for første dosis, bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhalsen eller brystet
25. Anamnese med ukontrollerede anfald, centralnervesygdomme, stofmisbrugslidelser eller psykiatrisk handicap vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen
26. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling på tidspunktet for første dosis
27. Positiv for human immundefektvirus (HIV) (HIV-antistoffer) eller aktiv hepatitis B (f.eks. HbsAg-reaktiv) eller aktiv hepatitis C (f.eks. HCV-ribonukleinsyre [RNA] kvalitativ) infektion med påviselig viral belastning
28. Gravide eller ammende kvinder, der planlægger at amme et barn under eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
29. Større operation inden for 28 dage før første dosis og/eller mindre operation (eksklusive biopsi) inden for 7 dage før første dosis. Bemærk: Hvis forsøgspersonen havde fået foretaget en større operation, skal forsøgspersonen være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen før påbegyndelse af undersøgelsesintervention
30. Tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysisk fund eller laboratorieabnormitet, der efter investigators mening kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater
31. Planlagt brug af enhver af de forbudte samtidige medikamenter