Исследование фазы 2 SR-8541A ​​в комбинации с ботензилимабом и балстилимабом у пациентов с рефрактерным метастатическим микросателлитным стабильным колоректальным раком (MSS-CRC)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие субъекта
2. Возраст ≥ 18 лет на дату согласия
3. Гистологически подтвержденный диагноз неоперабельной и метастатической аденокарциномы толстой или прямой кишки.
4. Немикросателлитная нестабильность, высокий или недефицитный статус опухоли (не-MSI-H/не-dMMR) по стандартному локальному методу тестирования
5. Должен пройти как минимум 1 курс химиотерапии по поводу метастатического или рецидивирующего КРР.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
7. Измеримое заболевание согласно RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Возможность предоставления архивной или свежей опухолевой ткани во время скрининга (обязательно) и после лечения (необязательно)
9. Адекватная функция почек определяется как клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
10. Адекватная функция печени
11. Адекватная гематологическая функция
12. Никакой поддержки фактора роста, переливаний или введения альбумина в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
13. Желание и возможность соблюдать запланированные посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
14. Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный с медицинской точки зрения метод контрацепции и воздерживаться от донорства спермы/яйцеклеток на протяжении всего исследования, начиная с первой дозы исследуемого препарата (или за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата при пероральном приеме). контрацепция) и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

1. Гиперчувствительность или аллергия на любой из исследуемых препаратов или их вспомогательные вещества.
2. В Части 2, когорта А, активные метастазы в печени по данным компьютерной топографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

3. Лечение одним из следующих классов препаратов в пределах установленного временного интервала до первой дозы:

   1. Малые молекулы/ингибиторы тирозинкиназы в течение 2 недель
   2. Любая другая системная терапия колоректального рака в течение 3 недель.
   3. Получен еще один исследуемый препарат в течение 30 дней или активное участие в другом клиническом исследовании (наблюдение разрешено)
   4. Лекарства/продукты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов CYP в течение 5 x T1/2.
4. Получали терапию белком запрограммированной клеточной смерти 1, PD-(L)1 или CTLA-4, включая любые ингибиторы иммунных контрольных точек или экспериментальные иммунологические агенты.
5. Частичная или полная непроходимость кишечника в течение последних 3 месяцев, признаки/симптомы непроходимости кишечника или известные рентгенологические признаки надвигающейся непроходимости.
6. Рефрактерный асцит.
7. Текущие данные об интерстициальном заболевании легких (ИЗЛ) или пневмоните или предшествующий анамнез ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующий назначения глюкокортикоидов.
8. Непрерывное системное лечение кортикостероидами (эквивалент преднизолона >10 мг в день) или другими иммунодепрессантами в течение 28 дней до первого дня.
9. Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет.
10. Пациенты с надпочечниковой/гипофизарной недостаточностью
11. Документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе; нестабильная стенокардия; плохо контролируемая гипертония; клинически значимое поражение клапанов сердца; неконтролируемые аритмии высокого риска (включая устойчивую желудочковую тахикардию); инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев или класс стенокардии Канадского кардиоваскулярного общества > 2
12. История аллогенной трансплантации органов, трансплантации стволовых клеток или трансплантации костного мозга
13. Предыдущее заражение SARS-CoV-2 в течение 10 дней при легких или бессимптомных инфекциях или за 20 дней при тяжелом/критическом заболевании до первой дозы
14. Необходимость лечения сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 3A4
15. Наличие желудочно-кишечных заболеваний, например мальабсорбции, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта(ов).
16. Тропонин I > ВГН
17. Неконтролируемая гипертония
18. Скорректированный интервал QT по Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс по центральному среднему значению трехкратных электрокардиограмм (ЭКГ)
19. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или мультигейтного сбора данных (MUGA)
20. Симптоматическое неконтролируемое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), требующее лечения стероидами или противосудорожными препаратами в течение 2 месяцев до первого дня. Тем не менее, допускаются субъекты с метастазами в головной мозг, которые ранее получали лечение и которые стабильны по данным визуализации, выполненной в течение 2 месяцев с первого дня после завершения любой терапии, направленной на ЦНС.
21. Лептоменингеальная болезнь
22. Компрессия спинного мозга, не поддающаяся окончательному хирургическому лечению и/или лучевой терапии.
23. Кровоточащий диатез, вызванный основным заболеванием или приемом антикоагулянтов, который невозможно быстро купировать медикаментозным лечением.
24. Предыдущее дополнительное злокачественное заболевание, которое прогрессирует или получало лечение в течение предыдущих 3 лет до первой дозы, за исключением местно излечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома простаты in situ. шейка матки или грудь
25. Неконтролируемые судороги в анамнезе, расстройства центральной нервной системы, расстройства, вызванные злоупотреблением психоактивными веществами, или психиатрическая инвалидность, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми и могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
26. Активная инфекция, требующая системного лечения во время приема первой дозы
27. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ) или активный гепатит B (например, HbsAg-реактивный) или активный гепатит C (например, качественная рибонуклеиновая кислота [РНК] HCV) с определяемой вирусной нагрузкой
28. Беременные или кормящие женщины, которые планируют кормить грудью ребенка во время или в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
29. Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы и/или незначительное хирургическое вмешательство (исключая биопсию) в течение 7 дней до введения первой дозы. Примечание. Если субъекту была проведена серьезная операция, субъект должен адекватно восстановиться после процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследуемого вмешательства.
30. Предыдущее или продолжающееся клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта или ухудшить оценку результатов исследования.
31. Планируемое применение любого из запрещенных сопутствующих препаратов.