Fase 2-studie van SR-8541A ​​in combinatie met botensilimab en balstilimab bij proefpersonen met refractaire gemetastaseerde microsatelliet stabiele colorectale kanker (MSS-CRC)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op de datum van toestemming
3. Histologisch bevestigde diagnose van inoperabel en gemetastaseerd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum
4. Niet-microsatellietinstabiliteit hoge of niet-deficiënte mismatch-reparatie (niet-MSI-H/niet-dMMR) tumorstatus volgens een standaard lokale testmethode
5. Moet ten minste één eerder chemotherapieregime hebben gekregen voor gemetastaseerd of recidiverend CRC
6. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
7. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. In staat om archief- of vers tumorweefsel te leveren tijdens screening (vereist) en nabehandeling (optioneel)
9. Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinineklaring ≥ 60 ml/min
10. Voldoende leverfunctie
11. Adequate hematologische functie
12. Geen groeifactorondersteuning, transfusies of toediening van albumine binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksbehandeling
13. Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven
14. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer medisch effectieve anticonceptiemethode en zich onthouden van sperma-/eiceldonatie gedurende het hele onderzoek, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (of 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling voor orale toediening). anticonceptie) en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria:

1. Overgevoeligheid of allergie voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
2. In deel 2, cohort A, actieve levermetastasen door computertopografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

3. Behandeling met een van de volgende klassen geneesmiddelen binnen het aangegeven tijdsbestek voorafgaand aan de eerste dosis:

   1. Kleinmoleculaire/tyrosinekinaseremmers binnen 2 weken
   2. Elke andere systemische therapie voor CRC binnen 3 weken
   3. Binnen 30 dagen een ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of actieve deelname aan een ander klinisch onderzoek (follow-up is toegestaan)
   4. Medicijnen/producten waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van de CYP-enzymen binnen 5 x T1/2
4. Ontvangen therapieën met geprogrammeerde celdoodproteïne 1, PD-(L)1 of CTLA-4, waaronder een immuuncontrolepuntremmer of experimentele immunologische middelen.
5. Gedeeltelijke of volledige darmobstructie in de afgelopen 3 maanden, tekenen/symptomen van darmobstructie, of bekend radiologisch bewijs van een dreigende obstructie.
6. Refractaire ascites.
7. Actueel bewijs van interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis, of een voorgeschiedenis van ILD of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor glucocorticoïden nodig zijn.
8. Continue systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór dag 1.
9. Actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig was
10. Patiënten met bijnier-/hypofyse-insufficiëntie
11. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen; onstabiele angina; slecht gecontroleerde hypertensie; klinisch significante hartklepziekte; ongecontroleerde aritmieën met een hoog risico (waaronder aanhoudende ventriculaire tachycardie); myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of TIA in de afgelopen 6 maanden, of anginaklasse > 2 van de Canadian Cardiovascular Society
12. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie, stamceltransplantatie of beenmergtransplantatie
13. Eerdere SARS-CoV-2-infectie binnen 10 dagen voor milde of asymptomatische infecties of 20 dagen voor ernstige/kritieke ziekte voorafgaand aan de eerste dosis
14. Vereiste voor behandeling met sterke cytochroom P450 3A4-inductoren of -remmers
15. Aanwezigheid van gastro-intestinale aandoeningen, bijvoorbeeld malabsorptie, die de absorptie van onderzoeksproducten kunnen beïnvloeden.
16. Troponine I > ULN
17. Ongecontroleerde hypertensie
18. Gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms volgens het centrale gemiddelde gemiddelde van drievoudige elektrocardiogrammen (ECG's)
19. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% met behulp van echocardiogram of multigated acquisition (MUGA)
20. Symptomatische ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) die behandeling met steroïden of anti-epileptica vereist binnen 2 maanden vóór dag 1. Personen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en stabiel zijn op basis van beeldvorming uitgevoerd binnen 2 maanden na dag 1 na voltooiing van een CZS-gerichte therapie, zijn echter toegestaan
21. Leptomeningeale ziekte
22. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met operatie en/of bestraling
23. Bloedingsdiathese als gevolg van een onderliggende medische aandoening of antistollingsmedicatie die niet onmiddellijk door medische behandeling kan worden ongedaan
24. Eerdere bijkomende maligniteit die voortschrijdt of die de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis is behandeld, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst
25. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde aanvallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel, middelenmisbruik of psychiatrische beperkingen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd en die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren
26. Actieve infectie die systemische behandeling vereist op het moment van de eerste dosis
27. Positief voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV-antilichamen) of actieve hepatitis B (bijv. HbsAg-reactief) of actieve hepatitis C (bijv. HCV-ribonucleïnezuur [RNA] kwalitatief) infectie met detecteerbare virale lading
28. Zwangere of zogende vrouwen die van plan zijn een kind borstvoeding te geven tijdens of binnen 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
29. Grote operatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis en/of kleine operatie (exclusief biopsie) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis. Opmerking: Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet de proefpersoon voldoende hersteld zijn van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voordat de onderzoeksinterventie wordt gestart
30. Eerdere of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische aandoening, chirurgische voorgeschiedenis, fysieke bevinding of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon zou kunnen beïnvloeden of de beoordeling van de onderzoeksresultaten zou kunnen belemmeren
31. Gepland gebruik van een van de verboden gelijktijdige medicijnen