Estudio de fase 2 de SR-8541A ​​en combinación con botensilimab y balstilimab en sujetos con cáncer colorrectal estable por microsatélites metastásico refractario (MSS-CRC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito del sujeto.
2. Edad ≥ 18 años en la fecha del consentimiento
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma metastásico e irresecable de colon o recto.
4. Inestabilidad sin microsatélites Estado del tumor con reparación de desajustes alta o no deficiente (no MSI-H/no dMMR) según un método de prueba local estándar
5. Debe haber recibido al menos 1 régimen de quimioterapia previo para el CCR metastásico o recurrente
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1
7. Enfermedad medible según RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Capaz de proporcionar tejido tumoral fresco o de archivo durante la detección (obligatorio) y el postratamiento (opcional)
9. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
10. Función hepática adecuada
11. Función hematológica adecuada
12. Sin soporte de factor de crecimiento, transfusiones ni administración de albúmina dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
14. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente eficaz y abstenerse de donar esperma/óvulos durante todo el estudio, comenzando con la primera dosis del tratamiento del estudio (o 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio para la administración oral). anticoncepción) y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad o alergia a cualquiera de los fármacos del estudio o sus excipientes.
2. En la Parte 2, Cohorte A, metástasis hepáticas activas mediante topografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI).

3. Tratamiento con una de las siguientes clases de medicamentos dentro del período de tiempo delineado antes de la primera dosis:

   1. Inhibidores de molécula pequeña/tirosina quinasa en 2 semanas
   2. Cualquier otra terapia sistémica para el CCR dentro de las 3 semanas
   3. Recibió otro medicamento en investigación dentro de los 30 días o participó activamente en otro ensayo clínico (se permite el seguimiento)
   4. Medicamentos/productos que son inhibidores o inductores potentes conocidos de las enzimas CYP dentro de 5 x T1/2
4. Recibió terapias con proteína de muerte celular programada 1, PD-(L)1 o CTLA-4, incluido cualquier inhibidor de puntos de control inmunológico o agentes inmunológicos experimentales.
5. Obstrucción intestinal parcial o completa en los últimos 3 meses, signos/síntomas de obstrucción intestinal o evidencia radiológica conocida de obstrucción inminente.
6. Ascitis refractaria.
7. Evidencia actual de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis, o antecedentes de EPI o neumonitis no infecciosa que requiera glucocorticoides.
8. Tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores al día 1.
9. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
10. Pacientes con insuficiencia suprarrenal/pituitaria
11. Historia de insuficiencia cardíaca congestiva documentada; angina inestable; hipertensión mal controlada; valvulopatía clínicamente significativa; arritmias no controladas de alto riesgo (incluida taquicardia ventricular sostenida); infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, o clase de angina > 2 de la Sociedad Cardiovascular Canadiense
12. Antecedentes de alotrasplante de órganos, trasplante de células madre o trasplante de médula ósea
13. Infección previa por SARS-CoV-2 dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis para infecciones leves o asintomáticas o 20 días para enfermedades graves/críticas
14. Requisito de tratamiento con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4
15. Presencia de una afección gastrointestinal, por ejemplo, malabsorción, que podría afectar la absorción de los productos en investigación.
16. Troponina I > LSN
17. Hipertensión no controlada
18. Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms según el promedio central de electrocardiogramas (ECG) por triplicado
19. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % mediante ecocardiograma o adquisición multigated (MUGA)
20. Enfermedad sintomática no controlada del sistema nervioso central (SNC) que requiere tratamiento con esteroides o medicamentos anticonvulsivos en los 2 meses anteriores al día 1. Sin embargo, se permiten sujetos con metástasis cerebrales que hayan sido tratados previamente y que estén estables según las imágenes realizadas dentro de los 2 meses posteriores al día 1 después de completar cualquier terapia dirigida al SNC.
21. enfermedad leptomeníngea
22. La compresión de la médula espinal no se trata definitivamente con cirugía y/o radiación.
23. Diátesis hemorrágica debida a una afección médica subyacente o a un medicamento anticoagulante que no puede revertirse rápidamente mediante tratamiento médico.
24. Neoplasia maligna adicional previa que esté progresando o que haya recibido tratamiento en los 3 años anteriores a la primera dosis, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata. cuello uterino o mama
25. Historial de convulsiones incontroladas, trastornos del sistema nervioso central, trastorno por abuso de sustancias o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativo y que interferiría con la cooperación con los requisitos del estudio.
26. Infección activa que requiere tratamiento sistémico en el momento de la primera dosis
27. Positivo para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH) o hepatitis B activa (p. ej., HbsAg reactivo) o hepatitis C activa (p. ej., ácido ribonucleico [ARN] del VHC cualitativo) con carga viral detectable
28. Mujeres embarazadas o lactantes que planean amamantar a un niño durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
29. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis y/o cirugía menor (excluida la biopsia) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Nota: Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, el sujeto debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
30. Enfermedad, afección médica, historial quirúrgico, hallazgo físico o anomalía de laboratorio clínicamente significativa, previa o en curso, que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del sujeto o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
31. Uso planificado de cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos.