Studio di fase 2 su SR-8541A ​​in combinazione con Botensilimab e Balstilimab in soggetti con cancro colorettale stabile microsatellitare metastatico refrattario (MSS-CRC)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto del soggetto
2. Età ≥ 18 anni alla data del consenso
3. Diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma non resecabile e metastatico del colon o del retto
4. Stato del tumore con instabilità non microsatellitare elevata o non carente di riparazione del disadattamento (non MSI-H/non dMMR) secondo un metodo di test locale standard
5. Deve aver ricevuto almeno 1 precedente regime chemioterapico per CRC metastatico o ricorrente
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
7. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. In grado di fornire tessuto tumorale di archivio o fresco durante lo screening (richiesto) e il post-trattamento (facoltativo)
9. Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
10. Funzionalità epatica adeguata
11. Funzione ematologica adeguata
12. Nessun supporto di fattori di crescita, trasfusioni o somministrazione di albumina entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio
14. I soggetti maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal punto di vista medico e astenersi dalla donazione di sperma/ovociti durante lo studio a partire dalla prima dose del trattamento in studio (o 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio per via orale contraccezione) e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità o allergia a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti.
2. Nella Parte 2, Coorte A, metastasi epatiche attive mediante topografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI).

3. Trattamento con una delle seguenti classi di farmaci entro la finestra temporale delineata prima della prima dose:

   1. Inibitori di piccole molecole/tirosina chinasi entro 2 settimane
   2. Qualsiasi altra terapia sistemica per il CRC entro 3 settimane
   3. Ricezione di un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni o partecipazione attiva a un altro studio clinico (è consentito il follow-up)
   4. Farmaci/prodotti noti come potenti inibitori o induttori degli enzimi CYP entro 5 x T1/2
4. Hanno ricevuto terapie con proteina programmata della morte cellulare 1, PD-(L)1 o CTLA-4, inclusi eventuali inibitori del checkpoint immunitario o agenti immunologici sperimentali.
5. Ostruzione intestinale parziale o completa negli ultimi 3 mesi, segni/sintomi di ostruzione intestinale o evidenza radiologica nota di ostruzione imminente.
6. Ascite refrattaria.
7. Evidenza attuale di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite, o precedente storia di ILD o polmonite non infettiva che richiede glucocorticoidi.
8. Trattamento sistemico continuo con corticosteroidi (>10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima del giorno 1.
9. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
10. Pazienti con insufficienza surrenalica/ipofisaria
11. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata; angina instabile; ipertensione scarsamente controllata; cardiopatia valvolare clinicamente significativa; aritmie incontrollate ad alto rischio (inclusa tachicardia ventricolare sostenuta); infarto miocardico, angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi o classe di angina della Canadian Cardiovascolare Society > 2
12. Storia di trapianto di organi allogenici, trapianto di cellule staminali o trapianto di midollo osseo
13. Precedente infezione da SARS-CoV-2 entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattie gravi/critiche prima della prima dose
14. Requisiti per il trattamento con potenti induttori o inibitori del citocromo P450 3A4
15. Presenza di condizioni gastrointestinali, ad esempio malassorbimento, che potrebbero influenzare l'assorbimento del/i prodotto/i in sperimentazione.
16. Troponina I > ULN
17. Ipertensione incontrollata
18. Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms per la media media centrale degli elettrocardiogrammi (ECG) triplicati
19. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% utilizzando l'ecocardiogramma o l'acquisizione multigate (MUGA)
20. Malattia sintomatica non controllata del sistema nervoso centrale (SNC) che richiede trattamento con steroidi o farmaci anticonvulsivanti nei 2 mesi precedenti il ​​giorno 1. Tuttavia, sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali che sono stati precedentemente trattati e che sono stabili in base all'imaging eseguito entro 2 mesi dal giorno 1 successivo al completamento di qualsiasi terapia diretta al sistema nervoso centrale.
21. Malattia leptomeningea
22. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con chirurgia e/o radioterapia
23. Diatesi emorragica dovuta a condizioni mediche di base o a farmaci anticoagulanti che non possono essere prontamente invertiti dal trattamento medico
24. Precedente tumore maligno aggiuntivo che sta progredendo o che ha ricevuto un trattamento nei 3 anni precedenti la prima dose, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente guariti, come il cancro della pelle a cellule basali o squamose, il cancro superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, cervice o seno
25. Storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale, disturbo da abuso di sostanze o disabilità psichiatrica giudicati clinicamente significativi dallo sperimentatore e che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio
26. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico al momento della prima dose
27. Positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV) o infezione da epatite B attiva (ad es. HbsAg reattiva) o epatite C attiva (ad es. acido ribonucleico [RNA] HCV qualitativo) con carica virale rilevabile
28. Donne in gravidanza o in allattamento che intendono allattare un bambino durante o entro 3 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio
29. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose e/o intervento chirurgico minore (esclusa la biopsia) entro 7 giorni prima della prima dose. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare l'intervento in studio
30. Malattia, condizione medica, storia chirurgica, reperti fisici o anomalie di laboratorio precedenti o in corso clinicamente significative che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influenzare la sicurezza del soggetto o compromettere la valutazione dei risultati dello studio
31. Uso pianificato di uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti