Phase-2-Studie zu SR-8541A ​​in Kombination mit Botensilimab und Balstilimab bei Patienten mit refraktärem metastasiertem Mikrosatelliten-stabilem Darmkrebs (MSS-CRC)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Betreffs
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
3. Histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen und metastasierten Adenokarzinoms des Dickdarms oder Rektums
4. Nicht-Mikrosatelliten-Instabilität, hoher oder nicht mangelhafter Mismatch-Reparatur-Tumorstatus (nicht MSI-H/nicht dMMR) gemäß einer standardmäßigen lokalen Testmethode
5. Muss zuvor mindestens eine Chemotherapie gegen metastasiertes oder rezidivierendes CRC erhalten haben
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
7. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Kann während des Screenings (erforderlich) und der Nachbehandlung (optional) archiviertes oder frisches Tumorgewebe bereitstellen
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
10. Ausreichende Leberfunktion
11. Ausreichende hämatologische Funktion
12. Keine Wachstumsfaktorunterstützung, Transfusionen oder Albuminverabreichung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
13. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
14. Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer medizinisch hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen und während der gesamten Studie ab der ersten Dosis der Studienbehandlung (oder 14 Tage vor der ersten Dosis der oralen Studienbehandlung) auf eine Samen-/Eizellenspende verzichten Empfängnisverhütung) und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
2. In Teil 2, Kohorte A, aktive Lebermetastasen mittels Computertopographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).

3. Behandlung mit einer der folgenden Medikamentenklassen innerhalb des abgegrenzten Zeitfensters vor der ersten Dosis:

   1. Kleinmolekül-/Tyrosinkinaseinhibitoren innerhalb von 2 Wochen
   2. Jede andere systemische Therapie für CRC innerhalb von 3 Wochen
   3. Innerhalb von 30 Tagen ein anderes Prüfpräparat erhalten oder aktiv an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben (Follow-up ist zulässig)
   4. Medikamente/Produkte, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren der CYP-Enzyme sind, innerhalb von 5 x T1/2
4. Erhielt programmierte Zelltodprotein-1-, PD-(L)1- oder CTLA-4-Therapien, einschließlich aller Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder experimenteller immunologischer Wirkstoffe.
5. Teilweiser oder vollständiger Darmverschluss innerhalb der letzten 3 Monate, Anzeichen/Symptome eines Darmverschlusses oder bekannte radiologische Hinweise auf einen bevorstehenden Verschluss.
6. Refraktärer Aszites.
7. Aktuelle Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nichtinfektiöser Pneumonitis, die Glukokortikoide erfordert.
8. Kontinuierliche systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1.
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
10. Patienten mit Nebennieren-/Hypophyseninsuffizienz
11. Vorgeschichte dokumentierter Herzinsuffizienz; instabile Angina pectoris; schlecht kontrollierter Bluthochdruck; klinisch signifikante Herzklappenerkrankung; unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachykardie); Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorischer ischämischer Anfall innerhalb der letzten 6 Monate oder Angina pectoris der Canadian Cardiocular Society-Klasse > 2
12. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, Stammzelltransplantation oder Knochenmarktransplantation
13. Vorherige SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor der ersten Dosis
14. Voraussetzung für eine Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4-Induktoren oder -Inhibitoren
15. Vorliegen einer Magen-Darm-Erkrankung, zum Beispiel einer Malabsorption, die die Absorption des/der Prüfprodukt(e) beeinträchtigen könnte.
16. Troponin I > ULN
17. Unkontrollierter Bluthochdruck
18. Korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms gemäß dem zentralen Mittelwert dreifacher Elektrokardiogramme (EKGs)
19. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % mittels Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)
20. Symptomatische unkontrollierte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die innerhalb von 2 Monaten vor Tag 1 eine Behandlung mit Steroiden oder Medikamenten gegen Krampfanfälle erfordert. Zugelassen sind jedoch Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und laut einer Bildgebung stabil sind, die innerhalb von 2 Monaten nach Tag 1 nach Abschluss einer ZNS-gesteuerten Therapie durchgeführt wurde
21. Leptomeningeale Erkrankung
22. Die Kompression des Rückenmarks kann nicht endgültig durch eine Operation und/oder Bestrahlung behandelt werden
23. Blutungsdiathese aufgrund einer Grunderkrankung oder einer gerinnungshemmenden Medikation, die durch eine medizinische Behandlung nicht umgehend behoben werden kann
24. Frühere zusätzliche bösartige Erkrankungen, die fortschreiten oder in den letzten 3 Jahren vor der ersten Dosis behandelt wurden, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata. Gebärmutterhals oder Brust
25. Vorgeschichte von unkontrollierten Anfällen, zentralnervösen Störungen, Substanzmissbrauchsstörungen oder psychiatrischer Behinderung, die vom Prüfer als klinisch bedeutsam beurteilt wurden und die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
26. Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis eine systemische Behandlung erfordert
27. Positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Antikörper) oder eine aktive Hepatitis-B-Infektion (z. B. HbsAg-reaktiv) oder eine aktive Hepatitis-C-Infektion (z. B. HCV-Ribonukleinsäure [RNA] qualitativ) mit nachweisbarer Viruslast
28. Schwangere oder stillende Frauen, die während oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kind stillen möchten
29. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis und/oder kleinere Operation (außer Biopsie) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis. Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienintervention ausreichend von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben
30. Frühere oder anhaltende klinisch bedeutsame Erkrankungen, Gesundheitszustände, chirurgische Vorgeschichte, körperliche Befunde oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten
31. Geplante Einnahme eines der verbotenen Begleitmedikamente