Fas 2-studie av SR-8541A ​​i kombination med Botensilimab och Balstilimab hos patienter med refraktär metastaserad mikrosatellit stabil kolorektal cancer (MSS-CRC)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke från subjekt
2. Ålder ≥ 18 år gammal på datumet för samtycke
3. Histologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt och metastaserande adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen
4. Icke-mikrosatellit-instabilitet hög eller icke-defekt missmatch reparation (icke-MSI-H/icke-dMMR) tumörstatus enligt en standard lokal testmetod
5. Måste ha fått minst en tidigare kemoterapiregim för metastaserande eller återkommande CRC
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
7. Mätbar sjukdom per RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Kan tillhandahålla arkiv eller färsk tumörvävnad under screening (krävs) och efterbehandling (valfritt)
9. Adekvat njurfunktion definierad som kreatininclearance ≥ 60 ml/min
10. Tillräcklig leverfunktion
11. Tillräcklig hematologisk funktion
12. Inget stöd för tillväxtfaktorer, transfusioner eller administrering av albumin inom 14 dagar efter första dosen av studiebehandlingen
13. Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer
14. Manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket medicinskt effektiv preventivmetod och avstå från sperma-/äggdonation under hela studien med början med den första dosen av studiebehandlingen (eller 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen för oral behandling) preventivmedel) och i minst 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen

Uteslutningskriterier:

1. Överkänslighet eller allergi mot något av studieläkemedlen eller deras hjälpämnen.
2. I del 2, kohort A, aktiva levermetastaser genom datortopografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).

3. Behandling med en av följande läkemedelsklasser inom det avgränsade tidsfönstret före första dosen:

   1. Småmolekyler/tyrosinkinashämmare inom 2 veckor
   2. All annan systemisk behandling för CRC inom 3 veckor
   3. Fick ett annat prövningsläkemedel inom 30 dagar eller aktivt deltagande i en annan klinisk prövning (uppföljning är tillåten)
   4. Läkemedel/produkter som är kända starka hämmare eller inducerare av CYP-enzymer inom 5 x T1/2
4. Fick programmerad celldödsprotein 1-, PD-(L)1- eller CTLA-4-terapier inklusive eventuella immunkontrollpunktshämmare eller experimentella immunologiska medel.
5. Partiell eller fullständig tarmobstruktion under de senaste 3 månaderna, tecken/symtom på tarmobstruktion eller kända röntgenologiska tecken på förestående obstruktion.
6. Refraktär ascites.
7. Aktuella tecken på interstitiell lungsjukdom (ILD) eller pneumonit, eller tidigare historia av ILD eller icke-infektiös pneumonit som kräver glukokortikoider.
8. Kontinuerlig systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före dag 1.
9. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren
10. Patienter med binjure-/hypofysinsufficiens
11. Historik av dokumenterad kongestiv hjärtsvikt; instabil angina; dåligt kontrollerad hypertoni; kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom; okontrollerade arytmier med hög risk (inklusive ihållande ventrikulär takykardi); hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom de senaste 6 månaderna, eller Canadian Cardiovascular Society angina klass > 2
12. Historik av allogen organtransplantation, stamcellstransplantation eller benmärgstransplantation
13. Tidigare SARS-CoV-2-infektion inom 10 dagar för milda eller asymtomatiska infektioner eller 20 dagar för svår/kritisk sjukdom före första dosen
14. Behov för behandling med starka cytokrom P450 3A4-inducerare eller inhibitorer
15. Förekomst av gastrointestinala tillstånd, till exempel malabsorption, som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukter.
16. Troponin I > ULN
17. Okontrollerad hypertoni
18. Korrigerat QT-intervall av Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms per det centrala medelmedelvärdet av tredubbla elektrokardiogram (EKG)
19. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % med ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA)
20. Symtomatisk okontrollerad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) som kräver behandling med steroider eller läkemedel mot anfall inom 2 månader före dag 1. Emellertid tillåts försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare har behandlats och som är stabila baserat på avbildning utförd inom 2 månader från dag 1 efter avslutad CNS-inriktad terapi.
21. Leptomeningeal sjukdom
22. Ryggmärgskompression inte definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning
23. Blödande diatese på grund av underliggande medicinskt tillstånd eller antikoagulationsmedicin som inte omedelbart kan vändas genom medicinsk behandling
24. Tidigare ytterligare malignitet som fortskrider eller har fått behandling de senaste 3 åren före första dosen förutom lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller cancer i prostata in situ, livmoderhalsen eller bröstet
25. Historik av okontrollerade anfall, störningar i centrala nervsystemet, missbruksstörningar eller psykiatrisk funktionsnedsättning som av utredaren bedöms vara kliniskt signifikant och skulle störa samarbetet med kraven i studien
26. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling vid tidpunkten för första dosen
27. Positivt för humant immunbristvirus (HIV) (HIV-antikroppar) eller aktiv hepatit B (t.ex. HbsAg reactive) eller aktiv hepatit C (t.ex. HCV ribonukleinsyra [RNA] kvalitativ) infektion med detekterbar virusmängd
28. Gravida eller ammande kvinnor som planerar att amma ett barn under eller inom 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
29. Stor operation inom 28 dagar före första dosen och/eller mindre operation (exklusive biopsi) inom 7 dagar före första dosen. Obs: Om patienten genomgick en större operation måste patienten ha återhämtat sig adekvat från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från operationen innan studieinterventionen påbörjades
30. Tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiskt fynd eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna påverka patientens säkerhet eller försämra bedömningen av studieresultat
31. Planerad användning av någon av de förbjudna samtidiga medicinerna