Fase 2-studie av SR-8541A ​​i kombinasjon med botensilimab og balstilimab hos personer med refraktær metastatisk mikrosatellitt stabil kolorektal kreft (MSS-CRC)

Inkluderingskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke fra subjekt
2. Alder ≥ 18 år på samtykkedatoen
3. Histologisk bekreftet diagnose av uoperabelt og metastatisk adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen
4. Ikke-mikrosatellitt ustabilitet høy eller ikke-mangelfull mismatch reparasjon (ikke-MSI-H/ikke-dMMR) tumorstatus i henhold til en standard lokal testmetode
5. Må ha mottatt minst 1 tidligere kjemoterapiregime for metastatisk eller tilbakevendende CRC
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
7. Målbar sykdom per RECIST v1.1 (Eisenhauer et al., 2009)
8. Kunne gi arkiv eller friskt svulstvev under screening (påkrevd) og etterbehandling (valgfritt)
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatininclearance ≥ 60 ml/min
10. Tilstrekkelig leverfunksjon
11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon
12. Ingen vekstfaktorstøtte, transfusjoner eller albuminadministrering innen 14 dager etter første dose av studiebehandlingen
13. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer
14. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en svært medisinsk effektiv prevensjonsmetode og avstå fra sæd-/eggdonasjon gjennom hele studien, og starter med den første dosen av studiebehandlingen (eller 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen for oral behandling) prevensjon) og i minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Overfølsomhet eller allergi mot noen av studiemedikamentene eller deres hjelpestoffer.
2. I del 2, kohort A, aktive levermetastaser ved computertopografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI).

3. Behandling med en av følgende medikamentklasser innenfor det angitte tidsvinduet før første dose:

   1. Småmolekyler/tyrosinkinasehemmere innen 2 uker
   2. Enhver annen systemisk behandling for CRC innen 3 uker
   3. Mottatt et annet undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller aktiv deltakelse i en annen klinisk studie (oppfølging er tillatt)
   4. Medisiner/produkter som er kjente sterke hemmere eller indusere av CYP-enzymer innen 5 x T1/2
4. Mottatt programmert celledødsprotein 1-, PD-(L)1- eller CTLA-4-behandlinger inkludert eventuelle immunkontrollpunkthemmere eller eksperimentelle immunologiske midler.
5. Delvis eller fullstendig tarmobstruksjon i løpet av de siste 3 månedene, tegn/symptomer på tarmobstruksjon eller kjente røntgenologiske tegn på forestående obstruksjon.
6. Ildfast ascites.
7. Aktuelle bevis på interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt, eller tidligere historie med ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever glukokortikoider.
8. Kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 28 dager før dag 1.
9. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene
10. Pasienter med binyre-/hypofysesvikt
11. Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt; ustabil angina; dårlig kontrollert hypertensjon; klinisk signifikant hjerteklaffsykdom; høyrisiko ukontrollerte arytmier (inkludert vedvarende ventrikkeltakykardi); hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene, eller Canadian Cardiovascular Society angina klasse > 2
12. Historie med allogen organtransplantasjon, stamcelletransplantasjon eller benmargstransplantasjon
13. Tidligere SARS-CoV-2-infeksjon innen 10 dager for milde eller asymptomatiske infeksjoner eller 20 dager for alvorlig/kritisk sykdom før første dose
14. Krav til behandling med sterke cytokrom P450 3A4-induktorer eller -hemmere
15. Tilstedeværelse av gastrointestinale tilstander, for eksempel malabsorpsjon, som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesprodukt(er).
16. Troponin I > ULN
17. Ukontrollert hypertensjon
18. Korrigert QT-intervall av Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms per det sentrale gjennomsnittet av triplikat elektrokardiogrammer (EKG)
19. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < 50 % ved bruk av ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA)
20. Symptomatisk ukontrollert sykdom i sentralnervesystemet (CNS) som krever behandling med steroider eller medisiner mot anfall innen 2 måneder før dag 1. Imidlertid tillates forsøkspersoner med hjernemetastaser som tidligere har blitt behandlet og er stabile basert på bildediagnostikk utført innen 2 måneder etter dag 1 etter fullføring av CNS-rettet terapi.
21. Leptomeningeal sykdom
22. Ryggmargskompresjon ikke endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling
23. Blødende diatese på grunn av underliggende medisinsk tilstand eller antikoagulasjonsmedisin som ikke umiddelbart kan reverseres ved medisinsk behandling
24. Tidligere ytterligere malignitet som utvikler seg eller har mottatt behandling de siste 3 årene før første dose, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhalsen eller brystet
25. Anamnese med ukontrollerte anfall, sentralnervelidelser, ruslidelse eller psykiatrisk funksjonshemming vurdert av etterforskeren til å være klinisk signifikant og vil forstyrre samarbeidet med kravene i studien
26. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling ved første dose
27. Positiv for humant immunsviktvirus (HIV) (HIV-antistoffer) eller aktiv hepatitt B (f.eks. HbsAg reactive) eller aktiv hepatitt C (f.eks. HCV ribonukleinsyre [RNA] kvalitativ) infeksjon med påvisbar viral belastning
28. Gravide eller ammende kvinner som planlegger å amme et barn under eller innen 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
29. Større operasjon innen 28 dager før første dose og/eller mindre operasjon (unntatt biopsi) innen 7 dager før første dose. Merk: Hvis forsøkspersonen hadde en større operasjon, må forsøkspersonen ha kommet seg tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen startet
30. Tidligere eller pågående klinisk signifikant sykdom, medisinsk tilstand, kirurgisk historie, fysisk funn eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan påvirke sikkerheten til forsøkspersonen eller svekke vurderingen av studieresultater
31. Planlagt bruk av noen av de forbudte samtidige medisinene