PK/PD de la digoxine chez les nourrissons atteints de SVHD (Digoxin R01)

Conception de l'étude : étude PK/PD multicentrique, prospective, ouverte et opportuniste de la digoxine.

Randomisation : aucun Mise en aveugle/masquage : aucun Intervention de l'étude : chaque sujet recevra un dosage de digoxine dérivé d'un modèle pharmacocinétique spécifique à la population Durée de participation des participants : jusqu'à 180 jours

Tableau 1. Heures de prélèvement des échantillons PK N° d'échantillon PK Fenêtre d'échantillonnage pour le prélèvement de plasma

1. 8 à 11,5 heures après l'administration / niveau résiduel au jour d'administration 7 (+/- 2 jours)
2. 15 minutes à 1 heure après l'administration le jour d'administration ≥14
3. 2 à 5 heures après l'administration, le jour d'administration ≥14
4. 8 à 11,5 heures après la dose/niveau résiduel au jour d'administration ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 heures après la dose/niveau résiduel quel que soit le jour d'administration ≥14 et ≤180 ou le jour du S2P

Échantillonnage PK : les concentrations de digoxine dans le plasma seront mesurées dans un laboratoire central à l'aide de tests bioanalytiques validés. Des échantillons de plasma pour la quantification de la digoxine seront prélevés conformément au tableau 1. L'échantillon PK initial sera obtenu une fois au jour d'administration 7 (+/- 2 jours). Les échantillons PK 2 à 4 seront obtenus une fois le jour d'administration ≥14. Tous les efforts seront faits pour collecter des échantillons 2 à 4 après la même dose de digoxine. Jusqu'à 3 échantillons supplémentaires seront collectés 8 à 11,5 heures après l'administration à différents jours d'administration ≥14 mais ≤180 ou jour de S2P, selon la première éventualité. Les échantillons 5 à 7 seront collectés à des jours différents.

Tableau 2. Délais de prélèvement des échantillons PD N° d'échantillon PD Fenêtre d'échantillonnage pour le prélèvement de plasma

1. Dans les 24 heures précédant la première dose de digoxine
2. À tout moment le jour de dosage 28 (+/- 7 jours)
3. À tout moment le jour de dosage 112 (+/- 7 jours)
4. À tout moment dans les 7 jours précédant S2P

Échantillonnage PD : des échantillons de plasma pour la quantification NT-proBNP et MR-proANP seront collectés conformément au tableau 2.

Sécurité : événements indésirables liés à la procédure de l'étude (prélèvement d'échantillons, prises de sang et évaluations des résultats), événements indésirables liés à la digoxine, événements sélectionnés d'intérêt particulier (tachyarythmies, bloc de conduction auriculo-ventriculaire du deuxième et troisième degré, bradycardie sinusale, nécessité d'un traitement temporaire ou permanent). stimulation, décès) et les effets indésirables graves, inattendus et suspectés (SUSAR) liés à la digoxine seront capturés.

Évaluations cardiaques : les enregistrements des échocardiogrammes et des cathétérismes cardiaques effectués selon la norme de soins seront collectés.

Cette étude sera menée conformément aux réglementations et lignes directrices actuelles de la Food and Drug Administration des États-Unis (ou, le cas échéant, à la directive européenne sur les essais cliniques et aux lignes directrices associées), à la Conférence internationale sur les lignes directrices d'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (qui intègrent les principes de la Déclaration d'Helsinki), ainsi que toutes les autres lois et réglementations nationales et locales applicables.

Justification scientifique de la conception de l'étude Cette étude est conçue pour valider de manière prospective le dosage de digoxine dérivé du modèle PK chez les nourrissons atteints de coronaropathie à ventricule unique après S1P mais avant S2P. Un essai de validation est nécessaire pour confirmer que le schéma posologique basé sur le poids, l'âge et le débit de filtration glomérulaire estimé est capable d'atteindre des expositions à la digoxine conformes aux recommandations de la notice.

Justification du choix de la dose Un modèle pharmacocinétique de population de la digoxine a été développé dans une cohorte de 50 nourrissons atteints de coronaropathie à ventricule unique traités par la digoxine après S1P mais avant S2P. Un modèle à 2 compartiments avec absorption dans le compartiment de transit décrit le mieux la disposition de la digoxine dans cette population. Le poids corporel et le débit de filtration glomérulaire estimé étaient des covariables retenues dans le modèle. Le modèle a été appliqué à des simulations de dosage ciblant une Cmin,ss de 0,5 à 2 ng/mL, comme recommandé par la notice de la digoxine. Les doses recommandées par le modèle sont inférieures aux doses recommandées par la notice actuelle de la digoxine et inférieures aux doses reçues dans l'essai PTN DGX01.