PK/PD della digossina nei neonati con SVHD (Digoxin R01)

Disegno dello studio: studio PK/PD multicentrico, prospettico, in aperto, opportunistico sulla digossina.

Randomizzazione: nessuna Accecamento/mascheramento: nessuno Intervento nello studio: ciascun soggetto riceverà un dosaggio di digossina derivato dal modello PK specifico della popolazione Durata della partecipazione dei partecipanti: fino a 180 giorni

Tabella 1. Tempi di raccolta del campione PK N. campione PK Finestra del campione per la raccolta del plasma

1. 8 - 11,5 ore dopo la dose/livello minimo al giorno della somministrazione 7 (+/- 2 giorni)
2. 15 minuti - 1 ora dopo la dose nel giorno di somministrazione ≥14
3. 2 - 5 ore dopo la dose nel giorno di somministrazione ≥14
4. 8 - 11,5 ore dopo la dose/livello minimo al giorno di somministrazione ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 ore dopo la dose/livello minimo in qualsiasi giorno di dosaggio ≥14 e ≤180 o Giorno di S2P

Campionamento PK: le concentrazioni di digossina nel plasma saranno misurate in un laboratorio centrale utilizzando test bioanalitici validati. I campioni di plasma per la quantificazione della digossina verranno prelevati secondo la Tabella 1. Il campione PK iniziale sarà ottenuto una volta al giorno 7 della somministrazione (+/- 2 giorni). I campioni PK 2-4 saranno ottenuti una volta nel giorno della somministrazione ≥14. Verrà fatto ogni sforzo per raccogliere campioni 2-4 dopo la stessa dose di digossina. Verranno raccolti fino a 3 campioni aggiuntivi 8 - 11,5 ore dopo la somministrazione in giorni di dosaggio diversi ≥14 ma ≤180 o giorno di S2P, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I campioni 5 - 7 verranno raccolti in giorni diversi.

Tabella 2. Tempi di raccolta del campione PD Campione PD n. Finestra campione per la raccolta del plasma

1. Entro 24 ore prima della prima dose di digossina
2. In qualsiasi momento del giorno di somministrazione 28 (+/- 7 giorni)
3. In qualsiasi momento del giorno di somministrazione 112 (+/- 7 giorni)
4. In qualsiasi momento entro 7 giorni prima di S2P

Campionamento PD: i campioni di plasma per la quantificazione di NT-proBNP e MR-proANP saranno raccolti secondo la Tabella 2.

Sicurezza: eventi avversi correlati alla procedura dello studio (raccolta dei campioni, prelievi di sangue e valutazioni dei risultati), eventi avversi correlati alla digossina, eventi selezionati di particolare interesse (tachiaritmie, blocco della conduzione atrioventricolare di secondo e terzo grado, bradicardia sinusale, necessità di cure temporanee o permanenti). stimolazione, morte) e verranno catturate le reazioni avverse gravi, inattese e sospette (SUSAR) correlate alla digossina.

Valutazioni cardiache: verranno raccolte le registrazioni degli ecocardiogrammi e dei cateterismi cardiaci eseguiti secondo lo standard di cura.

Questo studio sarà condotto in conformità con le attuali normative e linee guida della Food and Drug Administration statunitense (o, a seconda dei casi, la Direttiva europea sugli studi clinici e le linee guida associate), la Conferenza internazionale sulle linee guida di armonizzazione sulla buona pratica clinica (che incorporano i principi di la Dichiarazione di Helsinki), nonché tutte le altre leggi e regolamenti nazionali e locali applicabili.

Motivazione scientifica per il disegno dello studio Questo studio è progettato per convalidare in modo prospettico il dosaggio della digossina derivato dal modello farmacocinetico nei neonati con malattia coronarica a ventricolo singolo dopo S1P ma prima di S2P. È necessario uno studio di validazione per confermare che il regime di dosaggio basato su peso, età e velocità di filtrazione glomerulare stimata sia in grado di raggiungere esposizioni alla digossina coerenti con le raccomandazioni del foglietto illustrativo.

Logica per la selezione della dose Un modello farmacocinetico di popolazione della digossina è stato sviluppato in una coorte di 50 neonati con CHD a ventricolo singolo trattati con digossina dopo S1P ma prima di S2P. Un modello a 2 compartimenti con assorbimento nel compartimento di transito descriveva al meglio la disponibilità della digossina in questa popolazione. Il peso corporeo e la velocità di filtrazione glomerulare stimata erano covariate mantenute nel modello. Il modello è stato applicato a simulazioni di dosaggio mirate a una Cmin,ss di 0,5 - 2 ng/mL, come raccomandato dal foglietto illustrativo della digossina. Le dosi raccomandate dal modello sono inferiori alle dosi raccomandate dall’attuale foglietto illustrativo della digossina e inferiori alle dosi ricevute nello studio PTN DGX01.