PK/PD de digoxina em bebês com SVHD (Digoxin R01)

Desenho do estudo: Estudo PK/PD multicêntrico, prospectivo, aberto e oportunista da digoxina.

Randomização: nenhum Cegamento/Mascaramento: nenhum Intervenção do estudo: Cada sujeito receberá dosagem de digoxina derivada do modelo farmacocinético específico da população Duração da participação do participante: até 180 dias

Tabela 1. Tempos de coleta de amostras PK Amostra PK # Janela de amostra para coleta de plasma

1. 8 - 11,5 horas após a dose/nível mínimo no Dia 7 de dosagem (+/- 2 dias)
2. 15 minutos - 1 hora após a dose no Dia de dosagem ≥14
3. 2 - 5 horas após a dose no Dia de dosagem ≥14
4. 8 - 11,5 horas após a dose/nível mínimo no Dia de dosagem ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 horas após a dose/nível mínimo em qualquer Dia de dosagem ≥14 e ≤180 ou Dia de S2P

Amostragem farmacocinética: as concentrações de digoxina no plasma serão medidas em um laboratório central usando ensaios bioanalíticos validados. Amostras de plasma para quantificação de digoxina serão coletadas conforme Tabela 1. A amostra PK inicial será obtida uma vez no Dia 7 da dosagem (+/- 2 dias). As amostras PK 2-4 serão obtidas uma vez no dia de dosagem ≥14. Serão feitos todos os esforços para coletar amostras 2-4 após a mesma dose de digoxina. Serão coletadas até 3 amostras adicionais 8 - 11,5 horas após a dosagem em diferentes dias de dosagem ≥14, mas ≤180 ou dia de S2P, o que ocorrer primeiro. As amostras 5 a 7 serão coletadas em dias diferentes.

Tabela 2. Tempos de coleta de amostras de PD Nº da amostra de PD Janela de amostra para coleta de plasma

1. Dentro de 24 horas antes da primeira dose de digoxina
2. A qualquer momento no dia 28 da dosagem (+/- 7 dias)
3. A qualquer momento no dia de dosagem 112 (+/- 7 dias)
4. A qualquer momento dentro de 7 dias antes do S2P

Amostragem PD: amostras de plasma para quantificação de NT-proBNP e MR-proANP serão coletadas conforme Tabela 2.

Segurança: Eventos adversos relacionados ao procedimento do estudo (coleta de amostras, coleta de sangue e avaliações de resultados), eventos adversos relacionados à digoxina, eventos selecionados de interesse especial (taquiarritmias, bloqueio de condução atrioventricular de segundo e terceiro graus, bradicardia sinusal, necessidade de terapia temporária ou permanente estimulação, morte) e reações adversas suspeitas graves e inesperadas (SUSARs) relacionadas à digoxina serão capturadas.

Avaliações cardíacas: serão coletados registros de ecocardiogramas e cateterismos cardíacos realizados de acordo com o padrão de atendimento.

Este estudo será conduzido de acordo com os regulamentos e diretrizes atuais da Food and Drug Administration dos EUA (ou, conforme aplicável, a Diretiva Europeia de Ensaios Clínicos e diretrizes associadas), a Conferência Internacional sobre Diretrizes de Harmonização sobre Boas Práticas Clínicas (que incorporam os princípios de a Declaração de Helsínquia), bem como todas as outras leis e regulamentos nacionais e locais aplicáveis.

Justificativa científica para o desenho do estudo Este estudo foi projetado para validar prospectivamente a dosagem de digoxina derivada do modelo PK em bebês com doença coronariana de ventrículo único após S1P, mas antes de S2P. Um ensaio de validação é necessário para confirmar que o peso, a idade e o regime de dosagem baseado na taxa de filtração glomerular estimada são capazes de atingir exposições à digoxina consistentes com as recomendações da bula.

Justificativa para a seleção da dose Um modelo farmacocinético populacional de digoxina foi desenvolvido em uma coorte de 50 bebês com doença coronariana de ventrículo único tratados com digoxina após S1P, mas antes de S2P. Um modelo de 2 compartimentos com absorção no compartimento de trânsito descreveu melhor a disposição da digoxina nesta população. O peso corporal e a taxa de filtração glomerular estimada foram covariáveis ​​retidas no modelo. O modelo foi aplicado a simulações de dosagem visando uma Cmin,ss de 0,5 - 2 ng/mL, conforme recomendado pela bula da digoxina. As doses recomendadas pelo modelo são inferiores às doses recomendadas pela bula atual da digoxina e inferiores às doses recebidas no estudo PTN DGX01.