PK/PD de digoxina en bebés con SVHD (Digoxin R01)

Diseño del estudio: estudio multicéntrico, prospectivo, abierto y oportunista PK/PD de digoxina.

Aleatorización: ninguna Cegamiento/enmascaramiento: ninguno Intervención del estudio: cada sujeto recibirá una dosis de digoxina derivada del modelo farmacocinético específico de la población Duración de la participación de los participantes: hasta 180 días

Tabla 1. Tiempos de recolección de muestras PK Muestra PK # Ventana de muestra para recolección de plasma

1. 8 - 11,5 horas después de la dosis / nivel mínimo en el día de la dosificación Día 7 (+/- 2 días)
2. 15 minutos - 1 hora después de la dosis en el día de dosificación ≥14
3. 2 - 5 horas después de la dosis en el día de dosificación ≥14
4. 8 - 11,5 horas después de la dosis / nivel mínimo en el día de la dosificación ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 horas después de la dosis/nivel mínimo en cualquier dosis Día ≥14 y ≤180 o Día de S2P

Muestreo farmacocinético: las concentraciones de digoxina en plasma se medirán en un laboratorio central utilizando ensayos bioanalíticos validados. Se extraerán muestras de plasma para la cuantificación de digoxina según la Tabla 1. La muestra farmacocinética inicial se obtendrá una vez el día 7 de dosificación (+/- 2 días). Las muestras farmacocinéticas 2 a 4 se obtendrán una vez el día de dosificación ≥14. Se hará todo lo posible para recolectar muestras 2 a 4 después de la misma dosis de digoxina. Se recolectarán hasta 3 muestras adicionales entre 8 y 11,5 horas después de la administración en diferentes días de administración ≥14 pero ≤180 o el día de S2P, lo que ocurra primero. Las muestras 5 a 7 se recolectarán en días diferentes.

Tabla 2. Tiempos de recolección de muestras de PD Número de muestra de PD Ventana de muestra para la recolección de plasma

1. Dentro de las 24 horas previas a la primera dosis de digoxina
2. En cualquier momento del día 28 de dosificación (+/- 7 días)
3. En cualquier momento del día 112 de dosificación (+/- 7 días)
4. En cualquier momento dentro de los 7 días anteriores al S2P

Muestreo de PD: se recolectarán muestras de plasma para la cuantificación de NT-proBNP y MR-proANP de acuerdo con la Tabla 2.

Seguridad: eventos adversos relacionados con el procedimiento del estudio (recogida de muestras, extracciones de sangre y evaluaciones de resultados), eventos adversos relacionados con la digoxina, eventos seleccionados de especial interés (taquiarritmias, bloqueo de la conducción auriculoventricular de segundo y tercer grado, bradicardia sinusal, necesidad de tratamiento temporal o permanente). estimulación, muerte) y se capturarán las sospechas de reacciones adversas graves, inesperadas (SUSAR) relacionadas con la digoxina.

Evaluaciones cardíacas: se recopilarán registros de ecocardiogramas y cateterismos cardíacos realizados según el estándar de atención.

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las regulaciones y pautas actuales de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (o, según corresponda, la Directiva europea de ensayos clínicos y pautas asociadas), la Conferencia Internacional sobre Pautas de Armonización sobre Buenas Prácticas Clínicas (que incorporan los principios de la Declaración de Helsinki), así como todas las demás leyes y regulaciones nacionales y locales aplicables.

Justificación científica del diseño del estudio Este estudio está diseñado para validar prospectivamente la dosificación de digoxina derivada del modelo PK en bebés con enfermedad coronaria de ventrículo único después de S1P pero antes de S2P. Es necesario un ensayo de validación para confirmar que el régimen de dosificación basado en el peso, la edad y la tasa de filtración glomerular estimada es capaz de lograr exposiciones a digoxina consistentes con las recomendaciones del prospecto.

Justificación de la selección de dosis Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional de digoxina en una cohorte de 50 lactantes con enfermedad coronaria de ventrículo único tratados con digoxina después de S1P pero antes de S2P. Un modelo de 2 compartimentos con absorción en el compartimento de tránsito describió mejor la disposición de digoxina en esta población. El peso corporal y la tasa de filtración glomerular estimada fueron covariables retenidas en el modelo. El modelo se aplicó a simulaciones de dosificación dirigidas a una Cmin,ss de 0,5 a 2 ng/ml, según lo recomendado en el prospecto de digoxina. Las dosis recomendadas por el modelo son inferiores a las recomendadas en el prospecto actual de digoxina y inferiores a las dosis recibidas en el ensayo PTN DGX01.