PK/PD af Digoxin hos spædbørn med SVHD (Digoxin R01)

Studiedesign: Multicenter, prospektivt, åbent, opportunistisk PK/PD-studie af digoxin.

Randomisering: ingen Blindning/maskering: ingen Undersøgelsesintervention: Hvert forsøgsperson vil modtage populationsspecifik PK model-afledt digoxin-dosering Varighed af deltagerens deltagelse: op til 180 dage

Tabel 1. PK prøveopsamlingstider PK Sample # Prøvevindue til plasmaopsamling

1. 8 - 11,5 timer efter dosis / bundniveau på dosering Dag 7 (+/- 2 dage)
2. 15 minutter - 1 time efter dosis på doseringsdag ≥14
3. 2 - 5 timer efter dosis på doseringsdag ≥14
4. 8 - 11,5 timer efter dosis / dalniveau på dosering Dag ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 timer efter dosis / bundniveau på enhver doseringsdag ≥14 og ≤180 eller dag med S2P

PK-prøvetagning: digoxinkoncentrationer i plasma vil blive målt på et centralt laboratorium ved hjælp af validerede bioanalytiske assays. Plasmaprøver til digoxin-kvantificering vil blive udtaget i henhold til tabel 1. Indledende PK-prøve tages én gang på doseringsdag 7 (+/- 2 dage). PK-prøver 2-4 udtages én gang på doseringsdag ≥14. Der vil blive gjort alt for at indsamle prøver 2-4 efter den samme digoxindosis. Op til 3 yderligere prøver vil blive indsamlet 8 - 11,5 timer efter dosering på forskellige doseringsdage ≥14 men ≤180 eller dag med S2P, alt efter hvad der indtræffer først. Prøver 5 - 7 vil blive indsamlet på forskellige dage.

Tabel 2. PD prøveopsamlingstider PD prøve # Prøvevindue til plasmaopsamling

1. Inden for 24 timer før første digoxindosis
2. Når som helst på doseringsdag 28 (+/- 7 dage)
3. Når som helst på doseringsdag 112 (+/- 7 dage)
4. Når som helst inden for 7 dage før S2P

PD-prøvetagning: plasmaprøver til NT-proBNP- og MR-proANP-kvantificering vil blive indsamlet i henhold til tabel 2.

Sikkerhed: Uønskede hændelser relateret til undersøgelsesproceduren (prøveindsamling, blodudtagninger og udfaldsvurderinger), bivirkninger relateret til digoxin, udvalgte hændelser af særlig interesse (takyarytmier, anden og tredje grads atrioventrikulær ledningsblok, sinusbradykardi, behov for midlertidig eller permanent pacing, død) og alvorlige, uventede, formodede bivirkninger (SUSAR'er) relateret til digoxin vil blive fanget.

Hjertevurderinger: Optegnelser over ekkokardiogrammer og hjertekateteriseringer udført efter standardbehandling vil blive indsamlet.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med gældende U.S. Food and Drug Administration-bestemmelser og retningslinjer (eller, hvis det er relevant, European Clinical Trials Directive og tilhørende retningslinjer), den internationale konference om harmoniseringsretningslinjer for god klinisk praksis (som inkorporerer principperne for Helsinki-erklæringen), samt alle andre gældende nationale og lokale love og regler.

Videnskabelig begrundelse for undersøgelsesdesign Denne undersøgelse er designet til prospektivt at validere den PK modelafledte dosering af digoxin hos spædbørn med enkelt ventrikel CHD efter S1P, men før S2P. Et valideringsforsøg er nødvendigt for at bekræfte, at den vægt, alder og estimerede glomerulære filtrationshastighed baseret doseringsregime er i stand til at opnå digoxineksponeringer i overensstemmelse med indlægssedlens anbefalinger.

Begrundelse for dosisvalg En populations-PK-model af digoxin blev udviklet i en kohorte på 50 spædbørn med enkelt ventrikel CHD behandlet med digoxin efter S1P, men før S2P. En 2-kompartment model med transitrumsabsorption beskrev bedst digoxindispositionen i denne population. Kropsvægt og estimeret glomerulær filtrationshastighed var kovariater bibeholdt i modellen. Modellen blev anvendt til doseringssimuleringer målrettet en Cmin,ss på 0,5 - 2 ng/mL, som anbefalet af digoxin indlægssedlen. Doser anbefalet af modellen er lavere end doser anbefalet af den aktuelle digoxin indlægsseddel og lavere end de doser, der blev modtaget i PTN DGX01 forsøget.