PK/PD av digoksin hos spedbarn med SVHD (Digoxin R01)

Studiedesign: Multisenter, prospektiv, åpen, opportunistisk PK/PD-studie av digoksin.

Randomisering: ingen Blinding/maskering: ingen Studieintervensjon: Hver forsøksperson vil motta populasjonsspesifikk PK modellavledet digoksindosering Varighet av deltakerdeltagelse: opptil 180 dager

Tabell 1. PK prøvesamlingstider PK Sample # Prøvevindu for plasmainnsamling

1. 8 - 11,5 timer etter dose / bunnnivå på dosering Dag 7 (+/- 2 dager)
2. 15 minutter - 1 time etter dose på doseringsdag ≥14
3. 2 - 5 timer etter dose på doseringsdag ≥14
4. 8 - 11,5 timer etter dose / bunnnivå på dosering Dag ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 timer etter dose / bunnnivå på en hvilken som helst doseringsdag ≥14 og ≤180 eller dag med S2P

PK-prøvetaking: Digoksinkonsentrasjoner i plasma vil bli målt ved et sentralt laboratorium ved bruk av validerte bioanalytiske analyser. Plasmaprøver for digoksinkvantifisering vil bli trukket i henhold til tabell 1. Innledende PK-prøve vil bli tatt én gang på doseringsdag 7 (+/- 2 dager). PK-prøver 2-4 vil bli tatt én gang på doseringsdag ≥14. Det vil bli gjort alt for å samle prøver 2-4 etter samme digoksindose. Opptil 3 ekstra prøver vil bli samlet inn 8 - 11,5 timer etter dosering på forskjellige doseringsdager ≥14 men ≤180 eller dag med S2P, avhengig av hva som inntreffer først. Prøver 5 - 7 vil bli hentet på forskjellige dager.

Tabell 2. PD-prøvesamlingstider PD-prøve # Prøvevindu for plasmainnsamling

1. Innen 24 timer før første digoksindose
2. Når som helst på doseringsdag 28 (+/- 7 dager)
3. Når som helst på doseringsdag 112 (+/- 7 dager)
4. Når som helst innen 7 dager før S2P

PD-prøvetaking: plasmaprøver for NT-proBNP og MR-proANP kvantifisering vil bli samlet i henhold til tabell 2.

Sikkerhet: Bivirkninger knyttet til studieprosedyren (prøvetaking, blodprøvetaking og utfallsvurderinger), bivirkninger relatert til digoksin, utvalgte hendelser av spesiell interesse (takyarytmier, andre og tredje grads atrioventrikulær ledningsblokk, sinusbradykardi, behov for midlertidig eller permanent pacing, død), og alvorlige, uventede, mistenkte bivirkninger (SUSAR) relatert til digoksin vil bli fanget opp.

Hjertevurderinger: Registreringer av ekkokardiogrammer og hjertekateteriseringer utført i henhold til standard behandling vil bli samlet inn.

Denne studien vil bli utført i samsvar med gjeldende US Food and Drug Administration forskrifter og retningslinjer, (eller, etter aktuelt, European Clinical Trials Directive og tilhørende retningslinjer), International Conference on Harmonization Guidelines on Good Clinical Practice (som inneholder prinsippene for Helsinki-erklæringen), samt alle andre gjeldende nasjonale og lokale lover og forskrifter.

Vitenskapelig begrunnelse for studiedesign Denne studien er designet for å prospektivt validere den PK-modellavledede doseringen av digoksin hos spedbarn med enkelt ventrikkel CHD etter S1P, men før S2P. En valideringsstudie er nødvendig for å bekrefte at doseringsregimet basert på vekt, alder og estimert glomerulær filtrasjonshastighet er i stand til å oppnå digoksineksponering i samsvar med anbefalingene i pakningsvedlegget.

Begrunnelse for dosevalg En populasjons-PK-modell av digoksin ble utviklet i en kohort på 50 spedbarn med enkelt ventrikkel CHD behandlet med digoksin etter S1P, men før S2P. En 2-roms modell med absorpsjon av transittrom beskrev best digoksindisponeringen i denne populasjonen. Kroppsvekt og estimert glomerulær filtrasjonshastighet var kovariater som ble beholdt i modellen. Modellen ble brukt på doseringssimuleringer rettet mot en Cmin,ss på 0,5 - 2 ng/mL, som anbefalt av pakningsvedlegget for digoksin. Doser anbefalt av modellen er lavere enn doser anbefalt av gjeldende pakningsvedlegg for digoksin, og lavere enn dosene mottatt i PTN DGX01-studien.