PK/PD von Digoxin bei Säuglingen mit SVHD (Digoxin R01)

Studiendesign: Multizentrische, prospektive, offene, opportunistische PK/PD-Studie zu Digoxin.

Randomisierung: keine Verblindung/Maskierung: keine Studienintervention: Jeder Proband erhält eine vom PK-Modell abgeleitete bevölkerungsspezifische Digoxin-Dosierung. Dauer der Teilnehmerteilnahme: bis zu 180 Tage

Tabelle 1. PK-Probensammelzeiten PK-Probennummer Probenfenster für die Plasmasammlung

1. 8–11,5 Stunden nach der Einnahme/Talspiegel am 7. Einnahmetag (+/- 2 Tage)
2. 15 Minuten – 1 Stunde nach der Einnahme am Einnahmetag ≥14
3. 2–5 Stunden nach der Einnahme am Einnahmetag ≥14
4. 8 – 11,5 Stunden nach Einnahme/Talspiegel am Einnahmetag ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 Stunden nach der Dosis/Talspiegel an jedem Dosierungstag ≥14 und ≤180 oder Tag des S2P

PK-Probenahme: Die Digoxinkonzentrationen im Plasma werden in einem Zentrallabor mithilfe validierter bioanalytischer Tests gemessen. Plasmaproben zur Digoxin-Quantifizierung werden gemäß Tabelle 1 entnommen. Die erste PK-Probe wird einmal am Dosierungstag 7 (+/- 2 Tage) entnommen. Die PK-Proben 2–4 werden einmal am Dosierungstag ≥14 entnommen. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um die Proben 2–4 nach der gleichen Digoxin-Dosis zu sammeln. Bis zu 3 zusätzliche Proben werden 8–11,5 Stunden nach der Dosierung an verschiedenen Dosierungstagen ≥14, aber ≤180 oder am Tag der S2P entnommen, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Proben 5–7 werden an verschiedenen Tagen entnommen.

Tabelle 2. PD-Probensammelzeiten PD-Probennummer Probenfenster für die Plasmasammlung

1. Innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Digoxin-Dosis
2. Jederzeit am Dosierungstag 28 (+/- 7 Tage)
3. Jederzeit am Dosierungstag 112 (+/- 7 Tage)
4. Jederzeit innerhalb von 7 Tagen vor S2P

PD-Probenahme: Plasmaproben für die NT-proBNP- und MR-proANP-Quantifizierung werden gemäß Tabelle 2 entnommen.

Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Studienablauf (Probenentnahme, Blutabnahmen und Ergebnisbewertungen), unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Digoxin, ausgewählte Ereignisse von besonderem Interesse (Tachyarrythmien, atrioventrikulärer Leitungsblock zweiten und dritten Grades, Sinusbradykardie, Notwendigkeit einer vorübergehenden oder dauerhaften Behandlung Herzschrittmacher, Tod) und schwerwiegende, unerwartete, vermutete Nebenwirkungen (SUSARs) im Zusammenhang mit Digoxin werden erfasst.

Herzuntersuchungen: Es werden Aufzeichnungen über durchgeführte Echokardiogramme und Herzkatheteruntersuchungen gemäß Pflegestandard gesammelt.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den aktuellen Vorschriften und Richtlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration (oder gegebenenfalls der europäischen Richtlinie für klinische Studien und den damit verbundenen Richtlinien) sowie den Richtlinien der International Conference on Harmonisation zur guten klinischen Praxis (die die Grundsätze von enthalten) durchgeführt (Erklärung von Helsinki) sowie alle anderen geltenden nationalen und lokalen Gesetze und Vorschriften.

Wissenschaftliche Begründung für das Studiendesign Diese Studie dient der prospektiven Validierung der vom PK-Modell abgeleiteten Dosierung von Digoxin bei Säuglingen mit Einzelventrikel-KHK nach S1P, aber vor S2P. Ein Validierungsversuch ist erforderlich, um zu bestätigen, dass das auf Gewicht, Alter und geschätzter glomerulärer Filtrationsrate basierende Dosierungsschema in der Lage ist, Digoxin-Expositionen zu erreichen, die den Empfehlungen der Packungsbeilage entsprechen.

Begründung für die Dosisauswahl Ein Populations-PK-Modell von Digoxin wurde in einer Kohorte von 50 Säuglingen mit Einzelventrikel-KHK entwickelt, die nach S1P, aber vor S2P mit Digoxin behandelt wurden. Ein 2-Kompartiment-Modell mit Absorption im Transitkompartiment beschrieb die Digoxin-Disposition in dieser Population am besten. Das Körpergewicht und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate waren Kovariaten, die im Modell beibehalten wurden. Das Modell wurde auf Dosierungssimulationen angewendet, die auf einen Cmin,ss von 0,5–2 ng/ml abzielten, wie in der Packungsbeilage von Digoxin empfohlen. Die vom Modell empfohlenen Dosen sind niedriger als die in der aktuellen Digoxin-Packungsbeilage empfohlenen Dosen und niedriger als die in der PTN DGX01-Studie erhaltenen Dosen.