PK/PD van digoxine bij zuigelingen met SVHD (Digoxin R01)

Onderzoeksopzet: Multicenter, prospectief, open-label, opportunistisch PK/PD-onderzoek naar digoxine.

Randomisatie: geen Blindering/maskering: geen Onderzoeksinterventie: elke proefpersoon krijgt een populatiespecifieke, op PK-model gebaseerde dosis digoxine. Duur van deelname van de deelnemer: tot 180 dagen

Tabel 1. PK-monsterverzamelingstijden PK-monsternr. Monstervenster voor plasmaverzameling

1. 8 - 11,5 uur na dosis / dalniveau op doseringsdag 7 (+/- 2 dagen)
2. 15 minuten - 1 uur na dosis op doseringsdag ≥14
3. 2 - 5 uur na dosis op doseringsdag ≥14
4. 8 - 11,5 uur na dosis/dalniveau op doseringsdag ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 uur na dosis/dalniveau op elke doseringsdag ≥14 en ≤180 of dag van S2P

PK-bemonstering: digoxineconcentraties in plasma zullen worden gemeten in een centraal laboratorium met behulp van gevalideerde bioanalytische testen. Plasmamonsters voor de kwantificering van digoxine zullen worden getrokken volgens Tabel 1. Het eerste PK-monster wordt één keer verkregen op doseringsdag 7 (+/- 2 dagen). PK-monsters 2-4 worden één keer verkregen op doseringsdag ≥14. Er zal alles aan worden gedaan om monsters 2-4 na dezelfde dosis digoxine te verzamelen. Er worden maximaal 3 extra monsters verzameld 8 - 11,5 uur na de dosering op verschillende doseringsdagen ≥14 maar ≤180 of de dag van S2P, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Monsters 5 t/m 7 worden op verschillende dagen verzameld.

Tabel 2. Verzameltijden voor PD-monsters PD-monsternr. Monstervenster voor plasmaverzameling

1. Binnen 24 uur vóór de eerste dosis digoxine
2. Op elk moment op doseringsdag 28 (+/- 7 dagen)
3. Op elk moment op doseringsdag 112 (+/- 7 dagen)
4. Op elk moment binnen 7 dagen voorafgaand aan S2P

PD-bemonstering: plasmamonsters voor NT-proBNP- en MR-proANP-kwantificering zullen worden verzameld volgens Tabel 2.

Veiligheid: Bijwerkingen die verband houden met de onderzoeksprocedure (monsterafname, bloedafname en beoordeling van de resultaten), bijwerkingen die verband houden met digoxine, bepaalde gebeurtenissen die van bijzonder belang zijn (tachyaritmieën, tweede- en derdegraads atrioventriculair geleidingsblok, sinusbradycardie, behoefte aan tijdelijke of permanente pacing, overlijden) en ernstige, onverwachte, vermoedelijke bijwerkingen (SUSAR’s) gerelateerd aan digoxine zullen worden geregistreerd.

Hartbeoordelingen: er worden gegevens verzameld van echocardiogrammen en hartkatheterisaties die zijn uitgevoerd volgens de zorgstandaard.

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige regelgeving en richtlijnen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (of, indien van toepassing, de Europese richtlijn voor klinische proeven en bijbehorende richtlijnen), de International Conference on Harmonization Guidelines on Good Clinical Practice (waarin de principes van de Verklaring van Helsinki), evenals alle andere toepasselijke nationale en lokale wet- en regelgeving.

Wetenschappelijke onderbouwing van het onderzoeksontwerp Dit onderzoek is opgezet om prospectief de uit het PK-model afgeleide dosering van digoxine te valideren bij zuigelingen met CHD in één ventrikel na S1P maar vóór S2P. Er is een validatieonderzoek nodig om te bevestigen dat het op gewicht, leeftijd en geschatte op de glomerulaire filtratiesnelheid gebaseerde doseringsregime in staat is om digoxineblootstelling te bereiken die consistent is met de aanbevelingen in de bijsluiter.

Reden voor dosisselectie Er werd een populatie-PK-model van digoxine ontwikkeld in een cohort van 50 zuigelingen met CHZ in één ventrikel, behandeld met digoxine na S1P maar vóór S2P. Een 2-compartimentenmodel met absorptie door het transitcompartiment beschrijft het best de digoxinedispositie in deze populatie. Lichaamsgewicht en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid waren covariaten die in het model werden behouden. Het model werd toegepast op doseringssimulaties gericht op een Cmin,ss van 0,5 - 2 ng/ml, zoals aanbevolen in de bijsluiter van digoxine. De door het model aanbevolen doses zijn lager dan de doses die worden aanbevolen in de huidige bijsluiter van digoxine, en lager dan de doses die zijn ontvangen in de PTN DGX01-studie.