PK/PD av Digoxin hos spädbarn med SVHD (Digoxin R01)

Studiedesign: Multicenter, prospektiv, öppen, opportunistisk PK/PD-studie av digoxin.

Randomisering: ingen Blindning/maskering: ingen Studieintervention: Varje försöksperson kommer att få populationsspecifik PK-modellhärledd digoxindosering Varaktighet för deltagarens deltagande: upp till 180 dagar

Tabell 1. PK-provtagningstider PK-prov # Provfönster för plasmainsamling

1. 8 - 11,5 timmar efter dos / lägsta nivå på dosering Dag 7 (+/- 2 dagar)
2. 15 minuter - 1 timme efter dos på doseringsdag ≥14
3. 2 - 5 timmar efter dosering på doseringsdag ≥14
4. 8 - 11,5 timmar efter dos / dalnivå på dosering Dag ≥14
5. - 7* 8 - 11,5 timmar efter dos / dalnivå på valfri doseringsdag ≥14 och ≤180 eller dag för S2P

PK-provtagning: digoxinkoncentrationer i plasma kommer att mätas i ett centralt labb med hjälp av validerade bioanalytiska analyser. Plasmaprover för digoxin-kvantifiering kommer att tas enligt tabell 1. Initialt PK-prov kommer att tas en gång på doseringsdag 7 (+/- 2 dagar). PK-prov 2-4 kommer att tas en gång på doseringsdag ≥14. Alla ansträngningar kommer att göras för att ta prover 2-4 efter samma digoxindos. Upp till 3 ytterligare prover kommer att samlas in 8 - 11,5 timmar efter dosering på olika doseringsdagar ≥14 men ≤180 eller dag med S2P, beroende på vilket som inträffar först. Proverna 5 - 7 kommer att hämtas olika dagar.

Tabell 2. PD-provtagningstider PD-prov # Provfönster för plasmainsamling

1. Inom 24 timmar före den första digoxindosen
2. När som helst på doseringsdag 28 (+/- 7 dagar)
3. När som helst på doseringsdag 112 (+/- 7 dagar)
4. När som helst inom 7 dagar före S2P

PD-provtagning: plasmaprover för NT-proBNP- och MR-proANP-kvantifiering kommer att samlas in enligt tabell 2.

Säkerhet: Biverkningar relaterade till studieproceduren (provtagning, blodtagningar och resultatbedömningar), biverkningar relaterade till digoxin, utvalda händelser av särskilt intresse (takyarytmier, andra och tredje gradens atrioventrikulära överledningsblock, sinusbradykardi, behov av tillfällig eller permanent pacing, död), och allvarliga, oväntade, misstänkta biverkningar (SUSAR) relaterade till digoxin kommer att fångas in.

Hjärtbedömningar: journaler över ekokardiogram och hjärtkateteriseringar utförda enligt standardvård kommer att samlas in.

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med gällande U.S. Food and Drug Administrations föreskrifter och riktlinjer (eller, i tillämpliga fall, European Clinical Trials Directive och tillhörande riktlinjer), International Conference on Harmonization Guidelines on Good Clinical Practice (som innehåller principerna för Helsingforsdeklarationen), samt alla andra tillämpliga nationella och lokala lagar och förordningar.

Vetenskaplig motivering för studiedesign Denna studie är utformad för att prospektivt validera den PK-modellbaserade doseringen av digoxin hos spädbarn med enkelkammar CHD efter S1P men före S2P. En valideringsstudie är nödvändig för att bekräfta att den vikt-, ålders- och uppskattade doseringsregimen baserad på glomerulär filtrationshastighet kan uppnå digoxinexponeringar i enlighet med rekommendationerna i bipacksedeln.

Skäl för dosval En populations-PK-modell av digoxin utvecklades i en kohort av 50 spädbarn med CHD i en kammare som behandlats med digoxin efter S1P men före S2P. En 2-facksmodell med transitfackabsorption beskrev bäst digoxindispositionen i denna population. Kroppsvikt och uppskattad glomerulär filtrationshastighet var kovariater som bibehölls i modellen. Modellen användes för doseringssimuleringar som riktade in sig på en Cmin,ss på 0,5 - 2 ng/ml, enligt rekommendationerna i digoxinförpackningen. De doser som rekommenderas av modellen är lägre än de doser som rekommenderas i den aktuella bipacksedeln för digoxin och lägre än de doser som erhölls i PTN DGX01-studien.