Anlotinib Plus Benmelstobart et AG dans le traitement de première intention du cancer du pancréas métastatique avancé (ALTER-PA-001)

Critères d'intégration :

• 18-75 ans (dont 18 et 75 ans) ;
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du pancréas métastatique ;
• Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer du pancréas métastatique (les circonstances admissibles pour l'inclusion incluent la récidive plus de 6 mois après une (chimio)radiothérapie néoadjuvante plus une chirurgie radicale, ou une récidive plus de 6 mois après la fin d'une (chimio)radiothérapie adjuvante ou d'une chimioradiothérapie radicale concomitante) ;
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 (toute lésion antérieure traitée par radiothérapie qui n'a pas progressé ne peut être sélectionnée comme lésion cible) ;
• Statut de performance du Groupe de coopération orientale en oncologie (ECOG) de 0-1 ;
• Espérance de vie ≥ 3 mois ;

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, répondant aux critères suivants (dans les 7 jours précédant l'inscription) :

  1. Hématologie:

     Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Nombre de plaquettes (PLT) ≥ 90 x 10^9/L Hémoglobine (HB) ≥ 90 g/L

  2. Biochimie:

     Sans métastases hépatiques : bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) ; avec métastases hépatiques : TBIL ≤ 2,5 x LSN.

     Sans métastases hépatiques : Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN ; avec métastases hépatiques : ALT et AST ≤ 5 x LSN.

     Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN et taux de clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (calculé par la formule Cockcroft-Gault).

  3. Fonction de coagulation adéquate, définie comme un rapport international normalisé (INR) ou un temps de céphaline partielle (APTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces.

Critères d'exclusion :

• Ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) ou des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ;
• A reçu d'autres traitements antitumoraux systémiques dans les 4 semaines précédant l'inscription, y compris la chimiothérapie, les inhibiteurs de transduction du signal, l'hormonothérapie, l'immunothérapie biologique, la thérapie ciblée, la thérapie photodynamique et la médecine traditionnelle chinoise avec des indications antitumorales claires ;
• avez d'autres tumeurs malignes non traitées ou concomitantes (à l'exclusion du carcinome cervical in situ, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau bien contrôlé, ou d'une tumeur maligne qui a été traitée et qui n'a montré aucun signe ou preuve de récidive depuis plus de 3 ans, et les patients qui ne nécessitent pas de traitement systémique au moment de la signature du consentement éclairé );
• Présence de métastases du système nerveux central (SNC) ou de métastases cérébrales avant l'inscription ;
• A subi une intervention chirurgicale (hors biopsie), un traitement invasif ou une opération sans guérison complète des incisions chirurgicales dans les 4 semaines précédant l'inscription (à l'exclusion de la pose d'un cathéter veineux et du drainage par ponction) ;
• A reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription (admissible si au moins 2 semaines se sont écoulées depuis la fin de la radiothérapie palliative pour les lésions osseuses avant de commencer le traitement à l'étude) ;
• A déjà reçu une transplantation d’organe ;
• Ascite cliniquement symptomatique, épanchement pleural ou épanchement péricardique nécessitant une ponction ou un drainage, ou drainage des épanchements dans les 14 jours précédant la première dose ;
• Rapport international normalisé (INR) > 1,5 ou temps de céphaline partielle (APTT) > 1,5 x LSN ;
• Anomalies électrolytiques cliniquement significatives telles que déterminées par l'investigateur ;
• Présence de maladies gastro-intestinales actives telles que des ulcères gastriques et duodénaux actifs, colite ulcéreuse ou tumeurs non retirées avec saignement actif, ou d'autres conditions jugées par l'investigateur comme pouvant provoquer un saignement ou une perforation gastro-intestinale ;
• Preuve ou antécédents de tendance hémorragique significative ou d'épisodes dans les 3 mois précédant l'inscription (saignement > 30 ml, hématémèse, méléna ou hématochézie), hémoptysie (> 5 ml de sang frais dans les 4 semaines) ou événements thromboemboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral et/ou accident ischémique transitoire dans les 12 mois ;

• Toute maladie grave et/ou incontrôlable, notamment :

  1. Antécédents ou présence d'une maladie pulmonaire interstitielle, d'une pneumoconiose, d'une pneumopathie radique, d'une pneumopathie liée au médicament, d'une fonction pulmonaire gravement altérée ou d'autres conditions pouvant interférer avec la détection et la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
  2. Antécédents cliniquement significatifs de maladies du foie, y compris une hépatite active (référence pour l'hépatite B : AgHBs positif avec ADN du VHB > 1 x 10^4 copies/mL ou > 2 000 UI/mL ; référence pour l'hépatite C : anticorps anti-VHC positifs avec ARN du VHC > 1 x 10 ^3 copies/mL), ou autre hépatite, cirrhose hépatique modérée à sévère cliniquement significative ; Remarque : les participants atteints d'hépatite B ou C éligible doivent recevoir un traitement antiviral continu pour prévenir la réactivation virale.
  3. Positivité aux anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  4. Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg non contrôlée par des médicaments) ;
  5. Symptômes ou maladies cliniques cardiovasculaires mal contrôlés, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus aigu du myocarde, des arythmies malignes (y compris un QTc > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes), une insuffisance cardiaque congestive ≥ Grade II (classification de la New York Heart Association (NYHA) ), ou des taux d'enzymes myocardiques anormaux cliniquement significatifs, tels que déterminés par l'investigateur ;
  6. Infections sévères actives ou incontrôlables (≥ infections NCI-CTC AE Grade 2) ;
  7. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol/L) ;
  8. Protéinurie ≥ ++ à l'analyse d'urine et protéine urinaire confirmée sur 24 heures > 1,0 g ;
  9. Antécédents ou présence de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le lupus érythémateux disséminé, la sarcoïdose, la granulomatose de Wegener, la maladie de Basedow, la polyarthrite rhumatoïde, l'hypophysite, l'uvéite, l'hépatite auto-immune, la sclérose systémique, la thyroïdite de Hashimoto, la vascularite auto-immune, ou neuropathies auto-immunes (par exemple, syndrome de Guillain-Barré). Les exceptions incluent l'hypothyroïdie stable nécessitant un traitement hormonal substitutif (y compris l'hypothyroïdie due à une maladie thyroïdienne auto-immune), le psoriasis ou le vitiligo ne nécessitant pas de traitement systémique ;
• Femmes enceintes ou allaitantes ;
• Antécédents connus d'allergie aux composants du médicament expérimental ;
• Participation à d'autres essais cliniques et traitement avec des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription ;
• Toute maladie ou condition qui affecte l'absorption des médicaments ou l'incapacité des participants à prendre des médicaments par voie orale ;
• Toute autre condition jugée par l'investigateur comme impropre à l'inscription, y compris les maladies, les troubles métaboliques, examen physique anormal, anomalies des résultats de laboratoire ou toute autre condition affectant l'étude.