Anlotinib Plus Benmelstobart i AG w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka trzustki z przerzutami (ALTER-PA-001)

Kryteria włączenia:

• 18-75 lat (w tym 18 i 75 lat);
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza raka trzustki z przerzutami;
• Brak wcześniejszego leczenia systemowego raka trzustki z przerzutami (dopuszczalne okoliczności włączenia obejmują nawrót po ponad 6 miesiącach od neoadjuwantowej (chemio)radioterapii i radykalnej operacji lub nawrót po ponad 6 miesiącach od zakończenia uzupełniającej (chemio)radioterapii lub radykalnej jednoczesnej chemioradioterapii);
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 (żadna zmiana leczona wcześniej radioterapią, która nie uległa progresji, nie może zostać wybrana jako zmiana docelowa);
• Stan sprawności Grupy Onkologicznej Współpracy Wschodniej (ECOG) 0-1;
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego, spełniająca następujące kryteria (w ciągu 7 dni przed włączeniem):

  1. Hematologia:

     Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 x 10^9/L Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L

  2. Biochemia:

     Bez przerzutów do wątroby: Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5x górnej granicy normy (GGN); z przerzutami do wątroby: TBIL ≤ 2,5 x GGN.

     Bez przerzutów do wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN; z przerzutami do wątroby: ALT i AST ≤ 5 x GGN.

     Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczone według wzoru Cockcrofta-Gaulta).

  3. Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 x GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Kryteria wykluczenia:

• wcześniej leczony inhibitorami receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) lub inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego;
• Otrzymał inne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, w tym chemioterapię, inhibitory przekazywania sygnału, terapię hormonalną, immunoterapię biologiczną, terapię celowaną, terapię fotodynamiczną oraz tradycyjną medycynę chińską z wyraźnymi wskazaniami przeciwnowotworowymi;
• jeśli u pacjenta występują inne nieleczone lub współistniejące nowotwory złośliwe (z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, dobrze kontrolowanego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub nowotworu złośliwego, który był leczony i nie wykazywał żadnych objawów ani dowodów nawrotu przez ponad 3 lata, oraz pacjenci, którzy nie wymagają leczenia systemowego w momencie podpisywania świadomej zgody);
• Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutów do mózgu przed włączeniem do badania;
• przeszedł jakąkolwiek operację (z wyjątkiem biopsji), leczenie inwazyjne lub operację bez całkowitego zagojenia nacięć chirurgicznych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem (z wyłączeniem założenia cewnika żylnego i drenażu nakłuć);
• Otrzymałeś radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (dopuszczalne, jeśli minęły co najmniej 2 tygodnie od zakończenia paliatywnej radioterapii zmian kostnych przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem);
• Otrzymałeś wcześniej jakikolwiek przeszczep narządu;
• Klinicznie objawowe wodobrzusze, wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy wymagający nakłucia lub drenażu, lub wysięk, u którego wystąpił drenaż w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5 lub czas częściowej tromboplastyny ​​(APTT) > 1,5 x GGN;
• Klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe określone przez badacza;
• Obecność aktywnych chorób żołądkowo-jelitowych, takich jak czynne wrzody żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub nieusunięte nowotwory z aktywnym krwawieniem lub inne stany uznane przez badacza za mogące powodować krwawienie lub perforację z przewodu pokarmowego;
• Dowody lub historia znacznej skłonności do krwawień lub epizodów w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania (krwawienie > 30 ml, krwawe wymioty, smoliste stolce lub krwawe stolce), krwioplucie (> 5 ml świeżej krwi w ciągu 4 tygodni) lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak udar i/lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 12 miesięcy;

• Jakakolwiek ciężka i/lub niekontrolowana choroba, w tym:

  1. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, pylica płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc związane z narkotykami, ciężkie zaburzenia czynności płuc lub inne stany, które mogą zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzenia toksyczności płucnej związanej z lekiem.
  2. Klinicznie istotna historia chorób wątroby, w tym aktywne zapalenie wątroby (odniesienie do wirusowego zapalenia wątroby typu B: dodatni wynik HBsAg z DNA HBV > 1 x 10^4 kopii/ml lub > 2000 IU/ml; punkt odniesienia do zapalenia wątroby typu C: dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV z RNA HCV > 1 x 10 ^3 kopii/ml) lub inne zapalenie wątroby, klinicznie istotna umiarkowana do ciężkiej marskość wątroby; Uwaga: Uczestnicy z kwalifikującym się wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C muszą otrzymywać ciągłe leczenie przeciwwirusowe, aby zapobiec reaktywacji wirusa.
  3. Pozytywny wynik przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
  4. Niekontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg niekontrolowane lekami);
  5. Słabo kontrolowane objawy kliniczne lub choroby układu krążenia, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, złośliwe zaburzenia rytmu (w tym QTc > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet), zastoinowa niewydolność serca ≥ II stopnia (klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) ) lub klinicznie istotne nieprawidłowe poziomy enzymów mięśnia sercowego określone przez badacza;
  6. Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenia (≥ zakażenia stopnia 2. NCI-CTC AE);
  7. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/l);
  8. Białkomocz ≥ ++ w badaniu moczu i potwierdzone dobowe stężenie białka w moczu > 1,0 g;
  9. Historia lub obecność chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, ziarniniak Wegenera, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, twardzina układowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, autoimmunologiczne zapalenie naczyń, lub neuropatie autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre). Wyjątki obejmują stabilną niedoczynność tarczycy wymagającą hormonalnej terapii zastępczej (w tym niedoczynność tarczycy spowodowaną autoimmunologiczną chorobą tarczycy), łuszczycę lub bielactwo nabyte niewymagające leczenia ogólnoustrojowego;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Znana historia alergii na badane składniki leku;
• Udział w innych badaniach klinicznych i leczenie lekami badanymi w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją;
• Jakakolwiek choroba lub stan, który wpływa na wchłanianie leku lub niemożność przyjmowania przez uczestników leków doustnych;
• Wszelkie inne schorzenia uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia do badania, w tym choroby, zaburzenia metaboliczne, nieprawidłowe wyniki badań fizykalnych, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub inne stany mające wpływ na badanie.