Anlotinib Plus Benmelstobart og AG i førstelinjebehandling af avanceret metastatisk bugspytkirtelkræft (ALTER-PA-001)

Inklusionskriterier:

• 18-75 år (inklusive 18 og 75 år);
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk pancreascancer;
• Ingen forudgående systemisk terapi for metastatisk pancreascancer (tilladelige omstændigheder for inklusion omfatter recidiv mere end 6 måneder efter neoadjuverende (kemo)strålebehandling plus radikal kirurgi eller tilbagevenden mere end 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende (kemo)strålebehandling eller radikal samtidig kemoradioterapi);
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1-kriterier (enhver tidligere strålebehandlingsbehandlet læsion, som ikke er udviklet, kan ikke vælges som mållæsion);
• Eastern Cooperation Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1;
• Forventet levetid ≥ 3 måneder;

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, der opfylder følgende kriterier (inden for 7 dage før tilmelding):

  1. Hæmatologi:

     Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Blodpladeantal (PLT) ≥ 90 x 10^9/L Hæmoglobin (HB) ≥ 90 g/L

  2. Biokemi:

     Uden levermetastaser: Total bilirubin i serum (TBIL) ≤ 1,5x den øvre normalgrænse (ULN); med levermetastaser: TBIL ≤ 2,5 x ULN.

     Uden levermetastaser: Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN; med levermetastaser: ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN.

     Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og kreatininclearancehastighed ≥ 60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen).

  3. Tilstrækkelig koagulationsfunktion, defineret som et internationalt normaliseret forhold (INR) eller en partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal tage effektive præventionsforanstaltninger.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere modtaget behandling med vaskulære endothelial growth factor receptor (VEGFR) hæmmere eller immun checkpoint hæmmere;
• Modtog andre systemiske antitumorbehandlinger inden for 4 uger før tilmelding, inklusive kemoterapi, signaltransduktionshæmmere, hormonbehandling, biologisk immunterapi, målrettet terapi, fotodynamisk terapi og traditionel kinesisk medicin med klare antitumorindikationer;
• Har andre ubehandlede eller samtidige maligne sygdomme (undtagen cervixcarcinom in situ, velkontrolleret basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller malignitet, der er blevet behandlet og ikke har vist tegn eller tegn på tilbagefald i mere end 3 år, og patienter, som kræver ikke systemisk terapi på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke);
• Tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller hjernemetastaser før indskrivning;
• Gennemgik enhver operation (undtagen biopsi), invasiv behandling eller operation uden fuldstændig heling af kirurgiske snit inden for 4 uger før indskrivning (eksklusive venøs kateterplacering og punkturdræning);
• Modtog strålebehandling inden for 4 uger før indskrivning (tilladt, hvis der er gået mindst 2 uger, siden palliativ strålebehandling af knoglelæsioner blev afsluttet, før undersøgelsesmedicinering blev påbegyndt);
• Tidligere modtaget organtransplantation;
• Klinisk symptomatisk ascites, pleural effusion eller perikardiel effusion, der kræver punktering eller dræning, eller modtog dræning af effusioner inden for 14 dage før den første dosis;
• International normaliseret ratio (INR) > 1,5 eller partiel tromboplastintid (APTT) > 1,5 x ULN;
• Klinisk signifikante elektrolytabnormiteter som bestemt af investigator;
• Tilstedeværelse af aktive gastrointestinale sygdomme som aktive mave- og duodenalsår, ulcerøs colitis eller ikke-fjernede tumorer med aktiv blødning eller andre tilstande, som af investigator vurderes til muligvis at forårsage gastrointestinal blødning eller perforation;
• Bevis eller anamnese med signifikant blødningstendens eller episoder inden for 3 måneder før indskrivning (blødning >30 ml, hæmatemese, melena eller hæmatokezi), hæmotyse (> 5 ml frisk blod inden for 4 uger) eller tromboemboliske hændelser såsom slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder;

• Enhver alvorlig og/eller ukontrollerbar sygdom, herunder:

  1. Anamnese eller tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorligt nedsat lungefunktion eller andre tilstande, der kan interferere med påvisning og håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet.
  2. Klinisk signifikant anamnese med leversygdomme, inklusive aktiv hepatitis (hepatitis B-reference: HBsAg-positiv med HBV-DNA > 1 x 10^4 kopier/ml eller > 2000 IE/mL; Hepatitis C-reference: HCV-antistofpositiv med HCV-RNA > 1 x 10 ^3 kopier/ml) eller anden hepatitis, klinisk signifikant moderat til svær levercirrhose; Bemærk: Deltagere med kvalificeret Hepatitis B eller C skal modtage kontinuerlig antiviral behandling for at forhindre viral reaktivering.
  3. Human immundefekt virus (HIV) antistof positivitet.
  4. Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg ikke kontrolleret af medicin);
  5. Dårligt kontrollerede kardiovaskulære kliniske symptomer eller sygdomme, herunder men ikke begrænset til akut myokardieinfarkt, maligne arytmier (inklusive QTc > 450 ms for mænd og > 470 ms for kvinder), ≥ Grad II kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klassificering ), eller klinisk signifikante abnorme myokardieenzymniveauer som bestemt af investigator;
  6. Aktive eller ukontrollerbare alvorlige infektioner (≥ NCI-CTC AE grad 2 infektioner);
  7. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);
  8. Proteinuri ≥ ++ ved urinanalyse og bekræftet 24-timers urinprotein > 1,0 g;
  9. Anamnese eller tilstedeværelse af autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til Crohns sygdom, colitis ulcerosa, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegeners granulomatose, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis, autoimmun hepatitis, systemisk sklerose, Hashimoideus, eller autoimmune neuropatier (f.eks. Guillain-Barre syndrom). Undtagelser omfatter stabil hypothyroidisme, der kræver hormonsubstitutionsbehandling (herunder hypothyroidisme på grund af autoimmun thyreoideasygdom), psoriasis eller vitiligo, der ikke kræver systemisk behandling;
• Gravide eller ammende kvinder;
• Kendt historie med allergi over for undersøgelseslægemiddelkomponenter;
• Deltagelse i andre kliniske forsøg og behandling med forsøgslægemidler inden for 4 uger før indskrivning;
• Enhver sygdom eller tilstand, der påvirker lægemiddelabsorption eller deltagernes manglende evne til at tage oral medicin;
• Alle andre tilstande, der af investigator vurderes at være uegnede til optagelse, herunder sygdomme, stofskifteforstyrrelser, unormal fysisk undersøgelse, abnormiteter i laboratorieresultater eller andre forhold, der påvirker undersøgelsen.