Anlotinib plus Benmelstobart en AG in eerstelijnsbehandeling van gevorderde gemetastaseerde pancreaskanker (ALTER-PA-001)

Inclusiecriteria:

• 18-75 jaar oud (inclusief 18 en 75 jaar);
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerde alvleesklierkanker;
• Geen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde alvleesklierkanker (toelaatbare omstandigheden voor opname zijn onder meer een recidief meer dan 6 maanden na neoadjuvante (chemo)radiotherapie plus radicale chirurgie, of een recidief meer dan 6 maanden na voltooiing van adjuvante (chemo)radiotherapie of radicale gelijktijdige chemoradiotherapie);
• Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST v1.1-criteria (elke eerdere met radiotherapie behandelde laesie die niet is gevorderd, kan niet worden geselecteerd als de doellaesie);
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperation Oncology Group (ECOG) van 0-1;
• Levensverwachting ≥ 3 maanden;

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie, voldoen aan de volgende criteria (binnen 7 dagen vóór inschrijving):

  1. Hematologie:

     Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 90 x 10^9/l Hemoglobine (HB) ≥ 90 g/l

  2. Biochemie:

     Zonder levermetastase: Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5x de bovengrens van normaal (ULN); met levermetastasen: TBIL ≤ 2,5 x ULN.

     Zonder levermetastasen: alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 x ULN; met levermetastasen: ALT en AST ≤ 5 x ULN.

     Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule).

  3. Adequate stollingsfunctie, gedefinieerd als een internationaal genormaliseerde ratio (INR) of een partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen.

Uitsluitingscriteria:

• eerder een behandeling heeft ondergaan met remmers van de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) of immuuncontrolepuntremmers;
• Binnen 4 weken vóór inschrijving andere systemische antitumorbehandelingen hebben ontvangen, waaronder chemotherapie, signaaltransductieremmers, hormoontherapie, biologische immuuntherapie, gerichte therapie, fotodynamische therapie en traditionele Chinese geneeskunde met duidelijke antitumorindicaties;
• Als u andere onbehandelde of gelijktijdige maligniteiten heeft (met uitzondering van cervicaal carcinoom in situ, goed gecontroleerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of maligniteit die is behandeld en al meer dan 3 jaar geen tekenen of tekenen van recidief vertoont, en patiënten die geen systemische therapie nodig hebben op het moment dat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend);
• Aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of hersenmetastasen vóór inschrijving;
• Een operatie (exclusief biopsie), invasieve behandeling of operatie heeft ondergaan zonder volledige genezing van chirurgische incisies binnen 4 weken vóór inschrijving (met uitzondering van plaatsing van een veneuze katheter en punctiedrainage);
• Radiotherapie ontvangen binnen 4 weken vóór inschrijving (toegestaan ​​als er ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de palliatieve radiotherapie voor botlaesies werd voltooid voordat met de onderzoeksmedicatie werd begonnen);
• Eerder een orgaantransplantatie heeft ondergaan;
• Klinisch symptomatische ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie waarbij punctie of drainage nodig is, of drainage van effusies binnen 14 dagen vóór de eerste dosis;
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 of partiële tromboplastinetijd (APTT) > 1,5 x ULN;
• Klinisch significante elektrolytenafwijkingen zoals vastgesteld door de onderzoeker;
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale ziekten zoals actieve maag- en twaalfvingerige darmzweren, colitis ulcerosa, of niet-verwijderde tumoren met actieve bloedingen, of andere aandoeningen die volgens de onderzoeker mogelijk gastro-intestinale bloedingen of perforaties veroorzaken;
• Bewijs of voorgeschiedenis van significante bloedingsneiging of episoden binnen 3 maanden vóór inschrijving (bloeding >30 ml, hematemese, melena of hematochezia), bloedspuwing (> 5 ml vers bloed binnen 4 weken) of trombo-embolische voorvallen zoals beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden;

• Elke ernstige en/of onbeheersbare ziekte, waaronder:

  1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van interstitiële longziekte, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis, ernstig verminderde longfunctie of andere aandoeningen die de detectie en behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit kunnen verstoren.
  2. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekten, waaronder actieve hepatitis (Hepatitis B-referentie: HBsAg-positief met HBV-DNA > 1 x 10^4 kopieën/ml of > 2000 IE/ml; Hepatitis C-referentie: HCV-antilichaam positief met HCV-RNA > 1 x 10 ^3 kopieën/ml), of andere hepatitis, klinisch significante matige tot ernstige levercirrose; Opmerking: Deelnemers met in aanmerking komende Hepatitis B of C moeten een continue antivirale behandeling krijgen om virale reactivering te voorkomen.
  3. Positieve antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  4. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg, niet onder controle door medicijnen);
  5. Slecht gecontroleerde cardiovasculaire klinische symptomen of ziekten, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct, kwaadaardige aritmieën (waaronder QTc > 450 ms voor mannen en > 470 ms voor vrouwen), ≥ graad II congestief hartfalen (classificatie van de New York Heart Association (NYHA) ), of klinisch significante abnormale myocardiale enzymniveaus zoals bepaald door de onderzoeker;
  6. Actieve of onbeheersbare ernstige infecties (≥ NCI-CTC AE graad 2 infecties);
  7. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose (FBG) > 10 mmol/L);
  8. Proteïnurie ≥ ++ bij urineonderzoek en bevestigd 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g;
  9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van auto-immuunziekten, waaronder maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, granulomatose van Wegener, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, auto-immuunhepatitis, systemische sclerose, thyroïditis van Hashimoto, auto-immuunvasculitis, of auto-immuunneuropathieën (bijv. Guillain-Barre-syndroom). Uitzonderingen zijn onder meer stabiele hypothyreoïdie waarvoor hormoonsubstitutietherapie nodig is (inclusief hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunziekte van de schildklier), psoriasis of vitiligo waarvoor geen systemische behandeling nodig is;
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
• Bekende geschiedenis van allergie voor experimentele geneesmiddelcomponenten;
• Deelname aan andere klinische onderzoeken en behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken vóór inschrijving;
• Elke ziekte of aandoening die de opname van geneesmiddelen of het onvermogen van deelnemers om orale medicatie in te nemen beïnvloedt;
• Alle andere omstandigheden die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor inschrijving, inclusief ziekten, stofwisselingsstoornissen, abnormaal lichamelijk onderzoek, afwijkingen in laboratoriumresultaten of andere omstandigheden die van invloed zijn op het onderzoek.