Anlotinib Plus Benmelstobart e AG no tratamento de primeira linha do câncer de pâncreas metastático avançado (ALTER-PA-001)

Critérios de inclusão:

• 18-75 anos (incluindo 18 e 75 anos);
• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer pancreático metastático;
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para câncer de pâncreas metastático (circunstâncias permitidas para inclusão incluem recorrência mais de 6 meses após (quimio)radioterapia neoadjuvante mais cirurgia radical, ou recorrência mais de 6 meses após a conclusão da (quimio)radioterapia adjuvante ou quimiorradioterapia radical concomitante);
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 (qualquer lesão anterior tratada com radioterapia que não tenha progredido não pode ser selecionada como lesão alvo);
• Status de desempenho do Grupo de Cooperação Oncológica Oriental (ECOG) de 0-1;
• Expectativa de vida ≥ 3 meses;

• Função adequada de órgãos e medula óssea, atendendo aos seguintes critérios (dentro de 7 dias antes da inscrição):

  1. Hematologia:

     Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 x 10^9/L Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L

  2. Bioquímica:

     Sem metástase hepática: Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5x o limite superior do normal (LSN); com metástase hepática: TBIL ≤ 2,5 x LSN.

     Sem metástase hepática: Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN; com metástase hepática: ALT e AST ≤ 5 x LSN.

     Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN e taxa de depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault).

  3. Função de coagulação adequada, definida como uma razão normalizada internacional (INR) ou um tempo de tromboplastina parcial (APTT) ≤ 1,5 x LSN.
• Mulheres em idade fértil precisam tomar medidas contraceptivas eficazes.

Critérios de exclusão:

• Recebeu tratamento anteriormente com inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou inibidores do ponto de controle imunológico;
• Recebeu outros tratamentos antitumorais sistêmicos nas 4 semanas anteriores à inscrição, incluindo quimioterapia, inibidores de transdução de sinal, terapia hormonal, imunoterapia biológica, terapia direcionada, terapia fotodinâmica e medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais claras;
• Têm outras malignidades não tratadas ou concomitantes (excluindo carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular ou espinocelular bem controlado da pele, ou malignidade que foi tratada e não mostrou sinais ou evidências de recorrência por mais de 3 anos, e pacientes que não necessitam de terapia sistêmica no momento da assinatura do consentimento informado);
• Presença de metástases no sistema nervoso central (SNC) ou metástases cerebrais antes da inscrição;
• Foi submetido a qualquer cirurgia (excluindo biópsia), tratamento invasivo ou operação sem cicatrização completa das incisões cirúrgicas nas 4 semanas anteriores à inscrição (excluindo colocação de cateter venoso e drenagem por punção);
• Recebeu radioterapia dentro de 4 semanas antes da inscrição (permitido se pelo menos 2 semanas se passaram desde que a radioterapia paliativa para lesões ósseas foi concluída antes de iniciar a medicação do estudo);
• Recebeu anteriormente algum transplante de órgão;
• Ascite clinicamente sintomática, derrame pleural ou derrame pericárdico que requer punção ou drenagem, ou recebeu drenagem de derrame nos 14 dias antes da primeira dose;
• Razão normalizada internacional (INR) > 1,5 ou tempo de tromboplastina parcial (APTT) > 1,5 x LSN;
• Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador;
• Presença de doenças gastrointestinais ativas, como úlceras gástricas e duodenais ativas, colite ulcerativa ou tumores não removidos com sangramento ativo ou outras condições consideradas pelo investigador como possivelmente causando sangramento ou perfuração gastrointestinal;
• Evidência ou história de tendência ou episódios de sangramento significativo nos 3 meses anteriores à inscrição (sangramento >30 mL, hematêmese, melena ou hematoquezia), hemoptise (> 5 mL de sangue fresco em 4 semanas) ou eventos tromboembólicos, como acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório em 12 meses;

• Qualquer doença grave e/ou incontrolável, incluindo:

  1. História ou presença de doença pulmonar intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite relacionada a medicamentos, função pulmonar gravemente prejudicada ou outras condições que possam interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos.
  2. História clinicamente significativa de doenças hepáticas, incluindo hepatite ativa (referência de hepatite B: HBsAg positivo com DNA de HB > 1 x 10^4 cópias/mL ou > 2.000 UI/mL; referência de hepatite C: anticorpo de HCV positivo com RNA de HCV > 1 x 10 ^3 cópias/mL) ou outra hepatite, cirrose hepática moderada a grave clinicamente significativa; Nota: Os participantes com hepatite B ou C elegíveis devem receber tratamento antiviral contínuo para prevenir a reativação viral.
  3. Positividade para anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  4. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg não controlada por medicamentos);
  5. Sintomas clínicos ou doenças cardiovasculares mal controlados, incluindo, entre outros, infarto agudo do miocárdio, arritmias malignas (incluindo QTc > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres), ≥ insuficiência cardíaca congestiva de grau II (classificação da New York Heart Association (NYHA) ), ou níveis anormais de enzimas miocárdicas clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador;
  6. Infecções graves ativas ou incontroláveis ​​(≥ infecções NCI-CTC AE Grau 2);
  7. Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (GJ) > 10 mmol/L);
  8. Proteinúria ≥ ++ no exame de urina e proteína urinária de 24 horas confirmada > 1,0 g;
  9. História ou presença de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, granulomatose de Wegener, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, hepatite autoimune, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, vasculite autoimune, ou neuropatias autoimunes (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre). As exceções incluem hipotireoidismo estável que requer terapia de reposição hormonal (incluindo hipotireoidismo devido a doença autoimune da tireoide), psoríase ou vitiligo que não requer tratamento sistêmico;
• Mulheres grávidas ou amamentando;
• História conhecida de alergia a componentes de medicamentos sob investigação;
• Participação em outros ensaios clínicos e tratamento com medicamentos experimentais nas 4 semanas anteriores à inscrição;
• Qualquer doença ou condição que afete a absorção do medicamento ou a incapacidade dos participantes de tomar medicamentos orais;
• Quaisquer outras condições consideradas pelo investigador como inadequadas para inscrição, incluindo doenças, distúrbios metabólicos, exame físico anormal, anormalidades nos resultados laboratoriais ou quaisquer outras condições que afetem o estudo.