Anlotinib più Benmelstobart e AG nel trattamento di prima linea del cancro pancreatico metastatico avanzato (ALTER-PA-001)

Criteri di inclusione:

• 18-75 anni (compresi 18 e 75 anni);
• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di cancro del pancreas metastatico;
• Nessuna precedente terapia sistemica per il cancro pancreatico metastatico (le circostanze ammissibili per l'inclusione includono recidiva più di 6 mesi dopo (chemio)radioterapia neoadiuvante più chirurgia radicale o recidiva più di 6 mesi dopo il completamento della (chemio)radioterapia adiuvante o chemioradioterapia concomitante radicale);
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (qualsiasi lesione precedentemente trattata con radioterapia che non sia progredita non può essere selezionata come lesione target);
• Performance status del Gruppo Oncologico della Cooperazione Orientale (ECOG) pari a 0-1;
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, che soddisfi i seguenti criteri (entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

  1. Ematologia:

     Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Conta piastrinica (PLT) ≥ 90 x 10^9/L Emoglobina (HB) ≥ 90 g/L

  2. Biochimica:

     Senza metastasi epatiche: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); con metastasi epatiche: TBIL ≤ 2,5 x ULN.

     Senza metastasi epatiche: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN; con metastasi epatiche: ALT e AST ≤ 5 x ULN.

     Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN e tasso di clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault).

  3. Adeguata funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale (APTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento ricevuto con inibitori del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) o inibitori del checkpoint immunitario;
• Ricevuto altri trattamenti antitumorali sistemici entro 4 settimane prima dell'arruolamento, tra cui chemioterapia, inibitori della trasduzione del segnale, terapia ormonale, immunoterapia biologica, terapia mirata, terapia fotodinamica e medicina tradizionale cinese con chiare indicazioni antitumorali;
• Presentano altri tumori maligni non trattati o concomitanti (escluso carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle ben controllato o tumore maligno che è stato trattato e non ha mostrato segni o evidenza di recidiva per più di 3 anni e pazienti che non necessitano di terapia sistemica al momento della firma del consenso informato);
• Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi cerebrali prima dell'arruolamento;
• Sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico (esclusa la biopsia), trattamento invasivo o intervento senza guarigione completa delle incisioni chirurgiche entro 4 settimane prima dell'arruolamento (escluso il posizionamento di catetere venoso e drenaggio tramite puntura);
• Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima dell'arruolamento (ammissibile se sono trascorse almeno 2 settimane dal completamento della radioterapia palliativa per lesioni ossee prima di iniziare il farmaco in studio);
• Ha ricevuto in precedenza qualsiasi trapianto di organi;
• Ascite clinicamente sintomatica, versamento pleurico o versamento pericardico che richiede puntura o drenaggio, o versamento ricevuto con drenaggio entro 14 giorni prima della prima dose;
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 o tempo di tromboplastina parziale (APTT) > 1,5 x ULN;
• Anomalie elettrolitiche clinicamente significative determinate dallo sperimentatore;
• Presenza di malattie gastrointestinali attive come ulcere gastriche e duodenali attive, colite ulcerosa o tumori non rimossi con sanguinamento attivo o altre condizioni che secondo lo sperimentatore possono causare sanguinamento o perforazione gastrointestinale;
• Evidenza o storia di significativa tendenza o episodi di sanguinamento entro 3 mesi prima dell'arruolamento (sanguinamento > 30 ml, ematemesi, melena o ematochezia), emottisi (> 5 ml di sangue fresco entro 4 settimane) o eventi tromboembolici come ictus e/o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi;

• Qualsiasi malattia grave e/o incontrollabile, tra cui:

  1. Anamnesi o presenza di malattia polmonare interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata al farmaco, funzionalità polmonare gravemente compromessa o altre condizioni che possono interferire con il rilevamento e la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
  2. Anamnesi clinicamente significativa di malattie epatiche, inclusa epatite attiva (riferimento per l'epatite B: HBsAg positivo con HBV DNA > 1 x 10^4 copie/ml o > 2000 UI/ml; riferimento per l'epatite C: anticorpo HCV positivo con HCV RNA > 1 x 10 ^3 copie/ml) o altra epatite, cirrosi epatica da moderata a grave clinicamente significativa; Nota: i partecipanti con epatite B o C idonei devono ricevere un trattamento antivirale continuo per prevenire la riattivazione virale.
  3. Positività anticorpale contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
  4. Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg non controllata da farmaci);
  5. Sintomi clinici o malattie cardiovascolari scarsamente controllati, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto, aritmie maligne (incluso QTc > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine), insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ II (classificazione della New York Heart Association (NYHA) ) o livelli anomali degli enzimi miocardici clinicamente significativi determinati dallo sperimentatore;
  6. Infezioni gravi attive o incontrollabili (infezioni ≥ NCI-CTC AE Grado 2);
  7. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10 mmol/L);
  8. Proteinuria ≥ ++ all'analisi delle urine e proteine ​​urinarie confermate nelle 24 ore > 1,0 g;
  9. Storia o presenza di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a morbo di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, granulomatosi di Wegener, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, epatite autoimmune, sclerosi sistemica, tiroidite di Hashimoto, vasculite autoimmune, o neuropatie autoimmuni (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré). Le eccezioni includono l'ipotiroidismo stabile che richiede terapia ormonale sostitutiva (compreso l'ipotiroidismo dovuto a malattia autoimmune della tiroide), la psoriasi o la vitiligine che non richiedono un trattamento sistemico;
• Donne incinte o che allattano;
• Storia nota di allergia ai componenti dei farmaci sperimentali;
• Partecipazione ad altri studi clinici e trattamento con farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Qualsiasi malattia o condizione che influisce sull'assorbimento del farmaco o sull'incapacità dei partecipanti di assumere farmaci per via orale;
• Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore non idonea per l'arruolamento, comprese malattie, disordini metabolici, esame fisico anomalo, anomalie dei risultati di laboratorio o qualsiasi altra condizione che influisca sullo studio.