Évaluation du liposome d'irinotécan (II) associé au 5-FU, au LV et au bevacizumab pour le mCRC

Critères d'intégration :

1. Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, le sexe n'est pas limité ;
2. Diagnostic du cancer colorectal par histopathologie et/ou cytologie, dossiers cliniques montrant un cancer métastatique avancé du côlon ou rectal inopérable (c'est-à-dire stade IV selon le système de classification UICC AJCC TNM [8e édition 2017]) ;
3. Au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères RECIST v1.1 (c'est-à-dire lésions non nodales avec une longueur de tomodensitométrie ≥ 10 mm et lésions ganglionnaires avec un diamètre court de tomodensitométrie ≥ 15 mm) ;
4. Traitement antérieur de première ou de deuxième intention à base d'oxaliplatine en cas d'échec thérapeutique ou d'intolérance* ; Remarque : *L'échec du traitement ou l'intolérance est défini comme (1) la progression de la maladie au cours du traitement ou la progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement final, toutes deux avec des preuves claires d'imagerie ou de progression clinique, et (2) les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une intolérance au traitement. un événement indésirable du traitement, selon les critères NCI-CTCAE v5.0, l'intolérance est définie comme : a. Toxicité hématologique : neutropénie de grade III accompagnée d'une fièvre > 38,5 °C, thrombocytopénie de grade III avec symptômes hémorragiques et autres réactions toxiques hématologiques de grade IV ou supérieur ; b. Toxicité non hématologique : réactions toxiques non hématologiques de grade III ou supérieur ; et c. Réalisation des réactions toxiques ci-dessus qui, de l'avis de l'investigateur, permettent la poursuite du schéma thérapeutique initial.
5. Score d'état physique ECOG 0-1 ;
6. Durée de survie attendue ≥ 3 mois ;
7. Aucun dysfonctionnement organique majeur, c'est-à-dire que le niveau de fonction organique du sujet et les indicateurs de laboratoire associés doivent répondre aux exigences suivantes dans les 14 jours précédant le premier médicament : (1) Routine sanguine (pas de transfusion sanguine, transfusion de plaquettes, facteurs de croissance et autres traitements de soutien) : globules blancs (WBC) ≥ 3,0 × 109/L ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 109/L ; Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ; (2) Biochimie sanguine : albumine sérique (ALB) ≥ 30 g/L ; Alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la valeur normale supérieure (LSN), et en cas de métastases hépatiques, ALT/AST ≤ 5 × LSN ; Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ; Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine endogène ≥ 60 ml/min selon la formule Cockcroft-Gault ; (3) Routine urinaire : la routine urinaire indique les protéines urinaires < + + ; Si la protéine urinaire au départ est ≥ + +, il est nécessaire de confirmer que la quantification des protéines urinaires sur 24 heures est ≤ 1,0 g ; (4) Fonction de coagulation (dans les 14 jours précédant la première dose) : temps de prothrombine (PT) ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (pas de traitement anticoagulant) ; Si le sujet est traité avec une dose stable d'anticoagulant ou d'antagoniste de la vitamine K (comme la warfarine, l'héparine ou leurs analogues), en partant du principe que le rapport international normalisé (INR) du temps de Quick est ≤ 1,5, il est autorisé d'utiliser un faible -dose de warfarine (1 mg par voie orale une fois par jour) ou d'aspirine à faible dose (ne dépassant pas 100 mg par jour) à titre préventif ; (5) Fonction cardiaque : électrocardiogramme normal à 12 dérivations ou électrocardiogramme anormal à 12 dérivations sans signification clinique jugée par l'investigateur (c'est-à-dire QTcF < 450 ms chez l'homme, QTcF < 470 ms chez la femme) ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ limite inférieure de la valeur normale (c'est-à-dire FEVG ≥ 50 %).
8. Tout autre traitement antinéoplasique antérieur doit être interrompu pendant 4 semaines ou plus, et l'état physique général ou les effets indésirables associés se sont rétablis (grade de toxicité ≤ 1) ou ont atteint un état stable ;
9. Le test de grossesse sérique doit être négatif et sans lactation chez les femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant le test. Les femmes en âge de procréer ou les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception médicalement approuvée (par ex. Dispositif intra-utérin, stérilisation chirurgicale masculine, pilule contraceptive ou préservatifs) pendant la durée de l'essai ;
10. Participer volontairement et signer un formulaire de consentement éclairé ; Capacité à se conformer aux plans de visite de recherche et aux autres exigences du programme.

Critères d'exclusion :

1. Avoir eu une tumeur maligne autre qu'un cancer colorectal dans les 5 ans précédant le dépistage (carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané guéri, carcinome cervical in situ et tumeurs malignes évaluées par les chercheurs comme présentant un faible risque de métastases et de décès sauf) ;
2. Les tissus tumoraux sont connus pour avoir un statut de défaut de réparation des mésappariements (DMMR) confirmé par immunohistochimie, ou un statut de haute instabilité microsatellite (MSI-H) confirmé par des méthodes de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de séquençage de deuxième génération (NGS). Ils ont été évalués par les enquêteurs comme étant adaptés au traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (inhibiteurs PD-1/PD-L1)
3. La méthode de séquençage de deuxième génération (NGS)/réaction en chaîne par polymérase (PCR) a confirmé qu'il s'agit d'une mutation BRAF V600E, défavorable pour les patients ayant un pronostic de chimiothérapie ;
4. Pour ceux qui sont connus pour avoir des métastases au système nerveux central, pour les patients présentant des métastases au système nerveux central cliniquement suspectées, une tomodensitométrie (TDM) ou une résonance magnétique nucléaire (IRM) améliorée doit être réalisée dans les 28 jours précédant le premier médicament pour exclure la présence de métastases au système nerveux central. métastases du système nerveux;
5. Traitement antérieur par chimiothérapie à base d'irinotécan/liinotécan liposome ;
6. Utilisation d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4, du CYP2C8 et de l'UGT1A1 dans les 14 jours précédant le début de l'étude. 7. Participation à d'autres essais cliniques de médicaments dans les 4 semaines précédant la première dose ;
7. Participation à des essais cliniques d'autres médicaments dans les 4 semaines précédant le premier médicament ;
8. Les dossiers cliniques ont montré un dysfonctionnement gastro-intestinal sévère (y compris des saignements et une obstruction ; NCI-CTCAE v5.0 > inflammation de grade 2 ; NCI-CTCAE v5.0 > diarrhée de grade 1)
9. Présence de comorbidités graves, d'infections actives ou de diabète incontrôlé qui interfèrent avec le traitement du médicament d'essai : (1) maladie médicale grave incontrôlée qui, selon les enquêteurs, affectera la capacité du sujet à recevoir un traitement avec le schéma thérapeutique de l'étude ; Par exemple, compliqué par des conditions médicales graves, notamment une maladie cardiaque grave, une maladie cérébrovasculaire, un diabète non contrôlé, une hypertension non contrôlée, une infection non contrôlée, un ulcère gastroduodénal actif, etc. (2) la survenue d'un événement thrombotique A/V dans l'année précédant le dépistage, tel comme un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire), une thrombose (sauf la thrombose veineuse provoquée par un cathétérisme veineux lors d'une pré-chimiothérapie, qui est jugée guérie par les chercheurs), une embolie pulmonaire, etc. (3) l'imagerie a montré que la tumeur avait envahi autour des vaisseaux sanguins importants ou les patients avaient une forte possibilité d'envahir les vaisseaux sanguins importants et de provoquer une hémorragie massive mortelle (4) les sujets souffraient de maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées, notamment le lupus érythémateux disséminé, la thyroïdite de Hashimoto, la sclérodermie, la périartérite noueuse ou auto-immune. hépatite; Les participants atteints de diabète de type 1, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, d'affections cutanées qui ne nécessitent pas de traitement systémique (telles que la leucoplasie, le psoriasis ou la perte de cheveux) ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire sans déclencheur externe ont été autorisés à participer ; (5) infection tuberculeuse pulmonaire active. Les patients présentant une infection tuberculeuse active dans l'année suivant le traitement doivent être exclus, même s'ils ont été traités, et les patients ayant des antécédents d'infection tuberculeuse active plus d'un an auparavant doivent être exclus, (6) une maladie pulmonaire interstitielle antérieure ou a ( pneumonie non infectieuse) nécessitant une hormonothérapie stéroïdienne orale ou intraveineuse ; (7) un traitement à long terme avec des hormones sexuelles systémiques (à une dose équivalente à > 10 mg de prednisone/jour) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur est nécessaire. Les sujets ayant utilisé des corticostéroïdes inhalés ou topiques ont été sélectionnés, et ceux qui présentaient des symptômes ou des affections cliniques cardiaques mal contrôlés, tels qu'une insuffisance cardiaque de classe 2 de la NYHA ou supérieure, un angor instable et une insuffisance cardiaque ont été sélectionnés. Infarctus du myocarde dans les 6 mois, supraventriculaire cliniquement significatif ou arythmies ventriculaires nécessitant un traitement ou une intervention, anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C contre le VHC ou le VIH ; Une infection grave (NCI-CTCAE v5.0 > 2) est survenue dans les 4 semaines précédant le dépistage, telle qu'une pneumonie grave, une bactériémie, des complications infectieuses, etc. La présence de symptômes et de signes d'infection dans les 2 semaines précédant le début de l'étude a nécessité une antibiothérapie intraveineuse (sauf pour l'utilisation d'antibiotiques prophylactiques) ; (10) sujets présentant une neuropathie périphérique de grade ≥2 selon NCI-CTCAE v5.0.
10. Connu pour être allergique ou intolérant à tout médicament testé (injection de liposomes de chlorhydrate d'irinotécan (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab) ou à un excipient de celui-ci ;
11. Il existe des contre-indications connues à tout médicament expérimental (injection de liposomes de chlorhydrate d'irinotécan (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab) ;
12. Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui ont accouché mais refusent d’utiliser une contraception ;
13. Le chercheur estime qu’il devrait être exclu de cette étude. Par exemple, si le chercheur estime que le sujet présente d'autres facteurs pouvant conduire à l'arrêt forcé de cette étude, tels que l'existence d'autres maladies graves (y compris la maladie mentale) nécessitant un traitement combiné, il existe de graves anomalies dans les tests de laboratoire, accompagné de facteurs familiaux ou sociaux, qui affecteront la sécurité du sujet ou la collecte de données et d'échantillons.