Az 5-FU-val, LV-vel és bevacizumabbal kombinált irinotekán liposzóma (II) értékelése mCRC-re

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év és ≤ 75 év, a nem nem korlátozott;
2. Kolorektális rák diagnosztizálása kórszövettani és/vagy citológiai módszerrel, inoperábilis, előrehaladott metasztatikus vastag- vagy végbélrákot mutató klinikai feljegyzések (azaz IV. stádium az UICC AJCC TNM staging rendszere szerint [8. kiadás, 2017]);
3. Legalább 1 mérhető céllézió a RECIST v1.1 kritériumai szerint (azaz nem csomóponti elváltozások 10 mm-nél hosszabb CT-vizsgálattal és csomóponti elváltozások rövid átmérőjű CT-vizsgálattal ≥15 mm);
4. Korábbi első vagy második vonalbeli oxaliplatin-alapú terápia kezelés sikertelensége vagy intolerancia miatt*; Megjegyzés: *A kezelés sikertelensége vagy intoleranciája: (1) a betegség progressziója a kezelés során, vagy a betegség progressziója a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül, mindkét esetben a képalkotó vagy a klinikai progresszió egyértelmű bizonyítéka mellett, és (2) a kezelést abbahagyó betegek intoleranciája miatt. a kezelés nemkívánatos eseménye, az NCI-CTCAE v5.0 kritériumai szerint, az intolerancia a következőképpen definiálható: a. Hematológiai toxicitás: III. fokozatú neutropenia, amelyet 38,5°C feletti láz kísér, III. fokozatú thrombocytopenia vérzéses tünetekkel és egyéb IV. fokozatú vagy magasabb hematológiai toxikus reakciók; b. Nem hematológiai toxicitás: III. vagy magasabb fokozatú nem hematológiai toxikus reakciók; és c. A fenti toxikus reakciók elérése, amelyek a vizsgáló megítélése szerint az eredeti kezelési rend folytatását jelentik.
5. ECOG fizikai állapot pontszám 0-1;
6. Várható túlélési idő ≥ 3 hónap;
7. Nincs jelentős szervi diszfunkció, azaz az alany szervi működési szintjének és a kapcsolódó laboratóriumi mutatóknak meg kell felelniük az alábbi követelményeknek az első gyógyszeres kezelést megelőző 14 napon belül: (1) Vérrutin (nincs vérátömlesztés, vérlemezke transzfúzió, növekedési faktorok és egyéb támogató kezelések) : fehérvérsejtek (WBC) ≥ 3,0 × 109/L; Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100 × 109/L; Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; (2) Vérbiokémia: szérumalbumin (ALB) ≥ 30 g/l; Alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) a felső normálérték (ULN) ≤ 2,5-szerese, és ha májmetasztázis van, akkor az ALT/AST ≤ 5 × ULN; Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; A szérum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, vagy az endogén kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint; (3) Vizelet rutin: a vizelet rutin azt jelzi, hogy a vizelet fehérje < + +; Ha a vizelet fehérje a kiinduláskor ≥ + +, meg kell erősíteni, hogy a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása ≤ 1,0 g; (4) Alvadási funkció (14 napon belül az első adag előtt): protrombin idő (PT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN (nincs antikoaguláns terápia); Ha az alanyt stabil dózisú véralvadásgátlóval vagy K-vitamin antagonistával (például warfarinnal, heparinnal vagy analógjaikkal) kezelik, feltéve, hogy a protrombin idő nemzetközi normalizált aránya (INR) ≤ 1,5, megengedett az alacsony dózis alkalmazása. - dózis warfarin (1 mg szájon át naponta egyszer) vagy alacsony dózisú aszpirin (legfeljebb 100 mg naponta) megelőző célokra; (5) Szívműködés: normál 12 elvezetéses elektrokardiogram vagy kóros 12 elvezetéses elektrokardiogram, a vizsgáló által megítélt klinikai szignifikancia nélkül (azaz QTcF < 450 ms férfiaknál, QTcF < 470 ms nőknél); A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ a normálérték alsó határa (azaz LVEF ≥ 50%).
8. Az egyéb korábbi daganatellenes kezeléseket 4 hétig vagy tovább kell szakítani, és az általános fizikai állapot vagy a kapcsolódó mellékhatások helyreálltak (toxicitás ≤1 fokozat) vagy stabil állapotba kerültek;
9. Fogamzóképes korú nőknél a szérum terhességi tesztnek negatívnak kell lennie, és a szoptatástól mentesnek kell lennie a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül. Fogamzóképes korú nőknek vagy férfiaknak, akiknek partnerük fogamzóképes korú nő, bele kell egyeznie az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlás (pl. Méhen belüli eszköz, férfi műtéti sterilizálás, fogamzásgátló tabletták vagy óvszer) a vizsgálat időtartama alatt;
10. Önkéntes részvétel és tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása; Képes megfelelni a kutatási látogatási terveknek és egyéb programkövetelményeknek.

Kizárási kritériumok:

1. A szűrést megelőző 5 éven belül a vastag- és végbélráktól eltérő rosszindulatú daganata volt (gyógyított bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinóma, méhnyakrák in situ és rosszindulatú daganatok, amelyeket a kutatók úgy értékeltek, hogy alacsony az áttétképződés és a halálozás kockázata, kivéve);
2. Ismeretes, hogy a daganatszövet immunhisztokémiai módszerrel igazolt mismatch repair defektus (DMMR) vagy második generációs szekvenálási (NGS) polimeráz láncreakciós (PCR) módszerekkel megerősített mikroszatellit nagy instabilitású (MSI-H) státuszú. a vizsgálók alkalmasak az immunellenőrzési pont gátlókkal (PD-1/PD-L1 inhibitorok) történő kezelésre
3. A második generációs szekvenálás (NGS)/polimeráz láncreakció (PCR) módszerrel igazolták, hogy BRAF V600E mutációról van szó, ami a kemoterápiás prognózisú betegek számára kedvezőtlen;
4. Azok számára, akikről ismert, hogy központi idegrendszeri áttéttel rendelkeznek, klinikailag feltételezett központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegeknél fokozott komputertomográfiát (CT) vagy fokozott mágneses magrezonanciát (MRI) kell végezni az első gyógyszeres kezelés előtt 28 nappal a központi idegrendszeri áttétek kizárása érdekében. idegrendszeri metasztázisok;
5. Korábbi irinotekán/irinotekán liposzóma alapú kemoterápia;
6. Erős CYP3A4, CYP2C8 és UGT1A1 inhibitorok/erős induktorok alkalmazása a vizsgálat megkezdése előtt 14 napon belül. 7. Részt vett egyéb gyógyszeres klinikai vizsgálatokban az első adagot megelőző 4 héten belül;
7. Részt vett más gyógyszerek klinikai vizsgálatában az első gyógyszeres kezelés előtti 4 héten belül;
8. A klinikai adatok súlyos gyomor-bélrendszeri diszfunkciót mutattak (beleértve a vérzést és az elzáródást; NCI-CTCAE v5.0 > 2. fokozatú gyulladás; NCI-CTCAE v5.0 > 1. fokozatú hasmenés)
9. Súlyos társbetegségek, aktív fertőzések vagy kontrollálatlan cukorbetegség jelenléte, amelyek megzavarják a vizsgálati gyógyszer kezelését: (1) kontrollálatlan súlyos egészségügyi betegség, amelyről a vizsgálók úgy vélik, hogy befolyásolják az alany azon képességét, hogy a vizsgálati rend szerint kezeljék; Például súlyos egészségügyi állapotokkal szövődött, beleértve a súlyos szívbetegséget, cerebrovaszkuláris betegséget, kontrollálatlan cukorbetegséget, kontrollálatlan magas vérnyomást, ellenőrizetlen fertőzést, aktív peptikus fekélyt stb. (2) A/V trombózisos esemény előfordulása a szűrést megelőző egy éven belül, mint pl. mint cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot is), trombózisos betegség (kivéve a kemoterápia előtti vénás katéterezéssel okozott vénás trombózist, amely a kutatók szerint gyógyulni látszik), tüdőembólia stb. (3) a képalkotás kimutatta, hogy a daganat behatolt a fontos erek körül, vagy a betegek nagy valószínűséggel behatoltak a fontos erekbe, és halálos masszív vérzést okoztak (4) az alanyoknak aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségei voltak, beleértve a szisztémás lupus erythematosust, Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladást, sclerodermát, Polyarteritis nodosa vagy autoimmun betegséget májgyulladás; 1-es típusú cukorbetegségben, csak hormonpótlást igénylő pajzsmirigy alulműködésben, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például leukoplakia, pikkelysömör vagy hajhullás), vagy olyan állapotokban, amelyek külső kiváltó ok nélkül várhatóan nem fognak kiújulni, részt vehettek a részvételen; (5) aktív tüdőtuberkulózis fertőzés. A kezelést követő 1 éven belül aktív tuberkulózisfertőzésben szenvedő betegeket ki kell zárni, még akkor is, ha már kezelték őket, és ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében több mint 1 éve aktív tuberkulózisfertőzés szerepel, (6) korábban intersticiális tüdőbetegségben szenved, vagy nem fertőző) tüdőgyulladás, amely orális vagy intravénás szteroid hormonterápiát igényel; (7) szisztémás nemi hormonokkal (napi > 10 mg prednizonnal egyenértékű dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésre van szükség. Kiválasztottuk azokat az alanyokat, akik inhalációs vagy lokális kortikoszteroidot használtak, és azokat, akiknek rosszul kontrollált kardiális klinikai tünetei vagy állapotai voltak, mint például NYHA 2-es vagy magasabb osztályú szívelégtelenség, instabil angina és szívelégtelenség, 6 hónapon belüli szívizominfarktus, klinikailag jelentős szupraventrikuláris vagy kezelést vagy beavatkozást igénylő kamrai aritmiák, HCV vagy HIV ellenes hepatitis C vírus pozitív antitestek; Súlyos fertőzés (NCI-CTCAE v5.0 > 2) a szűrést megelőző 4 héten belül jelentkezett, például súlyos tüdőgyulladás, bakterémia, fertőzési szövődmények stb. A fertőzés tüneteinek és jeleinek jelenléte a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül intravénás antibiotikum kezelést igényel (kivéve a profilaktikus antibiotikum-használatot); (10) ≥2 fokozatú perifériás neuropátiában szenvedő alany az NCI-CTCAE v5.0 szerint.
10. Ismert, hogy allergiás vagy intoleráns bármely vizsgált gyógyszerre (irinotekán-hidroklorid liposzóma injekció (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab) vagy ezek segédanyagára;
11. Bármely kísérleti gyógyszernek ismertek ellenjavallatai (irinotekán-hidroklorid liposzóma injekció (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab);
12. terhes, szoptató vagy szült nők, de nem hajlandók fogamzásgátlást alkalmazni;
13. A kutató úgy véli, hogy ezt ki kell zárni ebből a vizsgálatból. Például, ha a kutató úgy ítéli meg, hogy az alanynak vannak olyan egyéb tényezői, amelyek a vizsgálat kényszerű befejezéséhez vezethetnek, mint például más súlyos betegségek (beleértve a mentális betegségeket is), amelyek kombinált kezelést igényelnek, Súlyos eltérések vannak a laboratóriumi vizsgálatokban, családi vagy társadalmi tényezők kíséretében, amelyek befolyásolják az alany biztonságát vagy az adat- és mintagyűjtést.