Evaluación del liposoma de irinotecán (II) combinado con 5-FU, LV y bevacizumab para mCRC

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, el género no está limitado;
2. Diagnóstico de cáncer colorrectal mediante histopatología y/o citología, registros clínicos que muestren cáncer de recto o colon metastásico avanzado inoperable (es decir, estadio IV según el sistema de estadificación TNM de la UICC AJCC [8.ª edición de 2017]);
3. Al menos 1 lesión diana mensurable según los criterios RECIST v1.1 (es decir, lesiones no ganglionares con una longitud de tomografía computarizada ≥10 mm y lesiones ganglionares con una tomografía computarizada de diámetro corto ≥15 mm);
4. Terapia previa basada en oxaliplatino de primera o segunda línea con fracaso del tratamiento o intolerancia*; Nota: *El fracaso del tratamiento o la intolerancia se define como (1) progresión de la enfermedad durante el tratamiento o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento final, ambos con evidencia clara de progresión clínica o por imágenes, y (2) pacientes que se retiraron del tratamiento debido a intolerancia al un evento adverso del tratamiento, según los criterios NCI-CTCAE v5.0, la intolerancia se define como: a. Toxicidad hematológica: neutropenia de grado III acompañada de fiebre >38,5°C, trombocitopenia de grado III con síntomas hemorrágicos y otras reacciones tóxicas hematológicas de grado IV o superior; b. Toxicidad no hematológica: reacciones tóxicas no hematológicas de grado III o superior; y c. Logro de las reacciones tóxicas anteriores, que a juicio del investigador hacen que se continúe con el régimen de tratamiento original.
5. Puntuación del estado físico ECOG 0-1;
6. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses;
7. Sin disfunción orgánica importante, es decir, el nivel de función de los órganos del sujeto y los indicadores de laboratorio relacionados deben cumplir con los siguientes requisitos dentro de los 14 días anteriores a la primera medicación: (1) Rutina de sangre (sin transfusión de sangre, transfusión de plaquetas, factores de crecimiento y otros tratamientos de apoyo) : glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 × 109/L; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; (2) Bioquímica sanguínea: albúmina sérica (ALB) ≥ 30 g/l; Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el valor normal superior (LSN), y si hay metástasis hepática, ALT/AST ≤ 5 × LSN; Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina endógena ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault; (3) Rutina de orina: la rutina de orina indica proteína en orina < + +; Si la proteína urinaria basal es ≥ ++, es necesario confirmar que la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas sea ≤ 1,0 g; (4) Función de coagulación (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis): tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN (sin tratamiento anticoagulante); Si el sujeto es tratado con una dosis estable de anticoagulante o antagonista de la vitamina K (como warfarina, heparina o sus análogos), bajo la premisa de que el índice internacional normalizado (INR) del tiempo de protrombina es ≤ 1,5, se permite utilizar dosis bajas. -dosis de warfarina (1 mg por vía oral una vez al día) o aspirina en dosis bajas (que no superen los 100 mg al día) con fines preventivos; (5) Función cardíaca: electrocardiograma de 12 derivaciones normal o electrocardiograma de 12 derivaciones anormal sin importancia clínica a juicio del investigador (es decir, QTcF < 450 ms en hombres, QTcF < 470 ms en mujeres); Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior del valor normal (es decir, FEVI ≥ 50%).
8. Se debe suspender otra terapia antineoplásica previa durante 4 semanas o más, y la condición física general o los efectos adversos asociados se han recuperado (toxicidad ≤1 grado) o alcanzado un estado estable;
9. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa y el período de no lactancia en mujeres en edad fértil dentro de los 7 días anteriores a recibir la prueba. Las mujeres en edad fértil o los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos médicamente aprobados (p. ej., Dispositivo intrauterino, esterilización quirúrgica masculina, píldoras anticonceptivas o condones) durante la duración del ensayo;
10. Participar voluntariamente y firmar un formulario de consentimiento informado; Capacidad para cumplir con los planes de visitas de investigación y otros requisitos del programa.

Criterios de exclusión:

1. Haber tenido un tumor maligno distinto del cáncer colorrectal dentro de los 5 años anteriores a la prueba de detección (carcinoma de células basales o de células escamosas de piel curado, carcinoma de cuello uterino in situ y tumores malignos evaluados por los investigadores como de bajo riesgo de metástasis y muerte, excepto);
2. Se sabe que el tejido tumoral tiene un estado de defecto de reparación de desajustes (DMMR) confirmado por inmunohistoquímica, o un estado de microsatélite de alta inestabilidad (MSI-H) confirmado por métodos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de secuenciación de segunda generación (NGS), fueron evaluados por los investigadores lo consideran adecuado para el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológico (inhibidores de PD-1/PD-L1)
3. El método de secuenciación de segunda generación (NGS)/reacción en cadena de la polimerasa (PCR) confirmó que se trata de una mutación BRAF V600E, que es desfavorable para pacientes con pronóstico de quimioterapia;
4. Para aquellos que se sabe que tienen metástasis en el sistema nervioso central, para pacientes con sospecha clínica de metástasis en el sistema nervioso central, se debe realizar una tomografía computarizada (TC) mejorada o una resonancia magnética nuclear (MRI) mejorada dentro de los 28 días anteriores a la primera medicación para descartar metástasis en el sistema nervioso central. metástasis del sistema nervioso;
5. Tratamiento previo con quimioterapia basada en liposomas de irinotecán/irinotecán;
6. Uso de inhibidores / inductores potentes de CYP3A4, CYP2C8 y UGT1A1 dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio. 7. Participó en otros ensayos clínicos de medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
7. Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera medicación;
8. Los registros clínicos mostraron disfunción gastrointestinal grave (incluido sangrado y obstrucción; NCI-CTCAE v5.0 > inflamación de grado 2; NCI-CTCAE v5.0 > diarrea de grado 1)
9. Presencia de comorbilidades graves, infecciones activas o diabetes no controlada que interfieren con el tratamiento del fármaco del ensayo: (1) enfermedad médica grave no controlada que los investigadores creen que afectará la capacidad del sujeto para recibir tratamiento con el régimen del estudio; Por ejemplo, complicado con afecciones médicas graves, incluidas enfermedades cardíacas graves, enfermedades cerebrovasculares, diabetes no controlada, hipertensión no controlada, infección no controlada, úlcera péptica activa, etc. (2) la aparición de un evento trombótico A/V dentro del año anterior a la detección, como como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), enfermedad de trombosis (excepto la trombosis venosa causada por cateterismo venoso durante la pre-quimioterapia, que los investigadores consideran curada), embolia pulmonar, etc. (3) las imágenes mostraron que el tumor había invadido alrededor de los vasos sanguíneos importantes o los pacientes tenían una alta posibilidad de invadir los vasos sanguíneos importantes y causar una hemorragia masiva fatal (4) los sujetos tenían enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas, incluyendo lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerodermia, poliarteritis nudosa o autoinmune. hepatitis; Se permitió participar a participantes con diabetes tipo 1, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, afecciones de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como leucoplasia, psoriasis o caída del cabello) o afecciones que no se espera que recurran sin un desencadenante externo; (5) infección tuberculosa pulmonar activa. Se deben excluir los pacientes con infección tuberculosa activa dentro del año posterior al tratamiento, incluso si han sido tratados, y se deben excluir los pacientes con antecedentes de infección tuberculosa activa más de 1 año antes, (6) enfermedad pulmonar intersticial previa, o tiene ( neumonía no infecciosa que requiere terapia hormonal esteroide oral o intravenosa; (7) se requiere tratamiento a largo plazo con hormonas sexuales sistémicas (a una dosis equivalente a > 10 mg de prednisona/día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora. Se seleccionaron sujetos que usaron corticosteroides inhalados o tópicos, y se seleccionaron aquellos que tenían síntomas o afecciones clínicas cardíacas mal controladas, como insuficiencia cardíaca de clase 2 de la NYHA o superior, angina inestable e insuficiencia cardíaca. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses, supraventricular clínicamente significativo. o arritmias ventriculares que requieren tratamiento o intervención, anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C contra el VHC o el VIH; Se produjo una infección grave (NCI-CTCAE v5.0 > 2) dentro de las 4 semanas previas a la selección, como neumonía grave, bacteriemia, complicaciones de infección, etc. La presencia de síntomas y signos de infección dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio requirió terapia con antibióticos intravenosos (excepto para el uso profiláctico de antibióticos); (10) sujetos con neuropatía periférica de grado ≥2 según NCI-CTCAE v5.0.
10. Se sabe que es alérgico o intolerante a cualquier fármaco de prueba (inyección de liposomas de clorhidrato de irinotecán (II), 5-FU/LV, bevacizumab) o un excipiente del mismo;
11. Existen contraindicaciones conocidas para cualquier fármaco experimental (inyección de liposomas de hidrocloruro de irinotecán (II), 5-FU/LV, bevacizumab);
12. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que han dado a luz pero se niegan a utilizar métodos anticonceptivos;
13. El investigador cree que debería excluirse de este estudio. Por ejemplo, si el investigador considera que el sujeto tiene otros factores que pueden llevar a la terminación forzada de este estudio, como la existencia de otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, hay anomalías graves en las pruebas de laboratorio. acompañado de factores familiares o sociales, que afectarán la seguridad del sujeto o la recolección de datos y muestras.