Ocena irynotekanu liposomu (II) w połączeniu z 5-FU, LV i bewacyzumabem w leczeniu mCRC

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, płeć nie jest ograniczona;
2. Rozpoznanie raka jelita grubego na podstawie histopatologii i/lub cytologii, dokumentacja kliniczna wykazująca nieoperacyjnego zaawansowanego raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (tj. stopień IV według systemu stopniowania UICC AJCC TNM [8. wydanie 2017]);
3. Co najmniej 1 mierzalna zmiana docelowa zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 (tj. zmiany niewęzłowe o długości w tomografii komputerowej ≥10 mm i zmiany węzłowe o krótkiej średnicy w tomografii komputerowej ≥15 mm);
4. Wcześniejsza terapia oparta na oksaliplatynie pierwszego lub drugiego rzutu w przypadku niepowodzenia leczenia lub nietolerancji*; Uwaga: *Niepowodzenie leczenia lub nietolerancję leczenia definiuje się jako (1) progresję choroby w trakcie leczenia lub progresję choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia, w obu przypadkach z wyraźnymi objawami obrazowymi lub progresją kliniczną oraz (2) pacjentów, którzy wycofali się z leczenia z powodu nietolerancji leku zdarzenie niepożądane leczenia, zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE v5.0, nietolerancję definiuje się jako: a. Toksyczność hematologiczna: neutropenia III stopnia z gorączką >38,5°C, małopłytkowość III stopnia z objawami krwotocznymi i inne toksyczne reakcje hematologiczne stopnia IV lub wyższego; B. Toksyczność niehematologiczna: niehematologiczne reakcje toksyczne stopnia III lub wyższego; i c. Osiągnięcie powyższych reakcji toksycznych, które w ocenie badacza stanowią kontynuację pierwotnego schematu leczenia.
5. Wynik stanu fizycznego ECOG 0-1;
6. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 3 miesiące;
7. Żadna poważna dysfunkcja narządów, tj. poziom czynności narządów pacjenta i powiązane wskaźniki laboratoryjne nie muszą spełniać następujących wymagań w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszego leku: (1) Badanie krwi (zakaz transfuzji krwi, płytek krwi, czynników wzrostu i innych terapii wspomagających) : białe krwinki (WBC) ≥ 3,0 × 109/l; Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 109/l; Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; (2) Biochemia krwi: albumina surowicy (ALB) ≥ 30 g/L; aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5-krotność górnej wartości prawidłowej (GGN), a w przypadku przerzutów do wątroby, ALT/AST ≤ 5 × GGN; Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × GGN; Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub endogenny klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta; (3) Rutyna moczu: rutyna moczu wskazuje, że białko w moczu < + +; Jeżeli wyjściowe stężenie białka w moczu wynosi ≥ + +, konieczne jest potwierdzenie, że 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu wynosi ≤ 1,0 g; (4) Funkcja krzepnięcia (w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką): czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN (bez leczenia przeciwzakrzepowego); Jeżeli pacjent jest leczony stałą dawką leku przeciwzakrzepowego lub antagonisty witaminy K (takiego jak warfaryna, heparyna lub ich analogi), przy założeniu, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego wynosi ≤ 1,5, dopuszcza się stosowanie niskich -dawkować warfarynę (1 mg doustnie raz dziennie) lub aspirynę w małych dawkach (nie więcej niż 100 mg dziennie) w celach profilaktycznych; (5) Czynność serca: prawidłowy elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy lub nieprawidłowy elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy bez znaczenia klinicznego w ocenie badacza (tj. QTcF < 450 ms u mężczyzn, QTcF < 470 ms u kobiet); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica wartości prawidłowej (tj. LVEF ≥ 50%).
8. Należy przerwać inną wcześniejszą terapię przeciwnowotworową na 4 tygodnie lub dłużej, a ogólny stan fizyczny lub związane z nim działania niepożądane powróciły do ​​normy (toksyczność ≤1 stopnia) lub osiągnęły stan stabilny;
9. Test ciążowy z surowicy musi dać wynik ujemny, a u kobiet w wieku rozrodczym nie może występować okres laktacji w ciągu 7 dni przed wykonaniem testu. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zatwierdzonej przez lekarza (np. wkładka wewnątrzmaciczna, chirurgiczna sterylizacja dla mężczyzn, pigułki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) przez czas trwania badania;
10. Dobrowolnie weź udział i podpisz formularz świadomej zgody; Możliwość przestrzegania planów wizyt badawczych i innych wymagań programu.

Kryteria wykluczenia:

1. jeśli w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym występował nowotwór złośliwy inny niż rak jelita grubego (wyleczony rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ i nowotwory złośliwe ocenione przez badaczy jako o niskim ryzyku przerzutów i śmierci, z wyjątkiem);
2. Wiadomo, że tkanka nowotworowa ma status defektu naprawy niedopasowania (DMMR) potwierdzony immunohistochemią lub status wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) potwierdzony metodami reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) sekwencjonowania drugiej generacji (NGS), zostały one ocenione za pomocą badacze jako odpowiedni do leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (inhibitory PD-1/PD-L1)
3. Metoda sekwencjonowania drugiej generacji (NGS)/reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) potwierdziła, że ​​jest to mutacja BRAF V600E, niekorzystna dla pacjentów z rokowaniem po chemioterapii;
4. W przypadku pacjentów, u których występują przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, u pacjentów z klinicznie podejrzeniem przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, należy wykonać wzmocnioną tomografię komputerową (CT) lub wzmocniony jądrowy rezonans magnetyczny (MRI) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszego leku, aby wykluczyć ośrodkowy układ nerwowy. przerzuty do układu nerwowego;
5. wcześniejsze leczenie chemioterapią opartą na irynotekan/irynotekan i liposomach;
6. Stosowanie silnych inhibitorów/silnych induktorów CYP3A4, CYP2C8 i UGT1A1 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania. 7. Brał udział w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
7. Brał udział w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem;
8. Dokumentacja kliniczna wykazała poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (w tym krwawienie i niedrożność; NCI-CTCAE v5.0 > zapalenie stopnia 2; NCI-CTCAE v5.0 > biegunka stopnia 1).
9. Obecność poważnych chorób współistniejących, aktywnych infekcji lub niekontrolowanej cukrzycy, które zakłócają leczenie badanym lekiem: (1) niekontrolowana ciężka choroba, która zdaniem badaczy wpłynie na zdolność pacjenta do leczenia według schematu badania; Na przykład powikłane poważnymi schorzeniami, w tym ciężką chorobą serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowaną cukrzycą, niekontrolowanym nadciśnieniem, niekontrolowaną infekcją, aktywnym wrzodem trawiennym itp. (2) wystąpienie zdarzenia zakrzepowego A/V w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym, np. jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny), choroba zakrzepowa (z wyjątkiem zakrzepicy żylnej spowodowanej cewnikowaniem żył podczas poprzedzającej chemioterapii, która według badaczy została wyleczona), zatorowość płucna itp. (3) obrazowanie wykazało, że guz zaatakował wokół ważnych naczyń krwionośnych lub u pacjentów występowało duże prawdopodobieństwo zajęcia ważnych naczyń krwionośnych i spowodowania śmiertelnego masywnego krwotoku (4) u pacjentów występowały aktywne, znane lub podejrzewane choroby autoimmunologiczne, w tym toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie tarczycy Hashimoto, twardzina skóry, guzkowe zapalenie tętnic lub choroba autoimmunologiczna zapalenie wątroby; Do udziału w badaniu dopuszczono uczestników chorych na cukrzycę typu 1, niedoczynność tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (takie jak leukoplakia, łuszczyca lub wypadanie włosów) lub schorzenia, których nawrotu nie można spodziewać się bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego. (5) aktywne zakażenie gruźlicą płuc. Należy wykluczyć pacjentów z czynnym zakażeniem gruźlicą w ciągu 1 roku leczenia, nawet jeśli byli leczeni, oraz pacjentów z czynnym zakażeniem gruźlicą w wywiadzie ponad rok wcześniej, (6) przebytą śródmiąższową chorobą płuc lub ( niezakaźne) zapalenie płuc wymagające doustnej lub dożylnej terapii hormonami steroidowymi; (7) wymagane jest długotrwałe leczenie ogólnoustrojowymi hormonami płciowymi (w dawce odpowiadającej > 10 mg prednizonu/dobę) lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej. Wybrano pacjentów, którzy stosowali kortykosteroidy wziewne lub miejscowe, oraz tych, którzy mieli słabo kontrolowane objawy kliniczne lub stany kardiologiczne, takie jak niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według NYHA, niestabilna dławica piersiowa i niewydolność serca. Wybrano zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub interwencji, dodatnie przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C przeciwko HCV lub HIV; Ciężka infekcja (NCI-CTCAE v5.0 > 2) wystąpiła w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, np. ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, powikłania infekcyjne itp. Obecność objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania wymagała dożylnej antybiotykoterapii (z wyjątkiem profilaktycznego stosowania antybiotyków); (10) pacjentów z neuropatią obwodową stopnia ≥2 według NCI-CTCAE v5.0.
10. Wiadomo, że pacjent ma uczulenie lub nietolerancję na którykolwiek badany lek (wstrzyknięcie liposomu chlorowodorku irynotekanu (Ⅱ), 5-FU/LV, bewacyzumab) lub jego substancję pomocniczą;
11. Znane są przeciwwskazania do stosowania każdego leku eksperymentalnego (wstrzyknięcie liposomu chlorowodorku irynotekanu (Ⅱ), 5-FU/LV, bewacyzumab);
12. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub po porodzie, które nie stosują antykoncepcji;
13. Badacz uważa, że ​​należy go wykluczyć z tego badania. Na przykład, jeśli badacz uzna, że ​​u pacjenta występują inne czynniki, które mogą prowadzić do przymusowego zakończenia tego badania, takie jak istnienie innych poważnych chorób (w tym chorób psychicznych), które wymagają leczenia skojarzonego, w badaniach laboratoryjnych występują poważne nieprawidłowości, towarzyszą czynniki rodzinne lub społeczne, które będą miały wpływ na bezpieczeństwo podmiotu lub gromadzenie danych i próbek.