Avaliação do lipossoma irinotecano (II) combinado com 5-FU, LV e bevacizumabe para mCRC

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, o sexo não é limitado;
2. Diagnóstico de câncer colorretal por histopatologia e/ou citologia, registros clínicos mostrando câncer retal ou de cólon metastático avançado inoperável (ou seja, estágio IV de acordo com o sistema de estadiamento UICC AJCC TNM [8ª edição 2017]);
3. Pelo menos 1 lesão-alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 (ou seja, lesões não nodais com comprimento de tomografia computadorizada ≥10 mm e lesões nodais com diâmetro curto de tomografia computadorizada ≥15 mm);
4. Terapia prévia à base de oxaliplatina de primeira ou segunda linha com falha ou intolerância ao tratamento*; Nota: *Falha no tratamento ou intolerância é definida como (1) progressão da doença durante o tratamento ou progressão da doença dentro de 6 meses após o tratamento final, ambos com evidência clara de imagem ou progressão clínica, e (2) pacientes que abandonaram o tratamento devido à intolerância de um evento adverso do tratamento, de acordo com os critérios NCI-CTCAE v5.0, a intolerância é definida como: a. Toxicidade hematológica: neutropenia grau III acompanhada de febre >38,5°C, trombocitopenia grau III com sintomas hemorrágicos e outras reações tóxicas hematológicas grau IV ou superior; b. Toxicidade não hematológica: reações tóxicas não hematológicas de grau III ou superior; e c. Obtenção das reações tóxicas acima, que no julgamento do investigador dão continuidade ao regime original de tratamento.
5. Pontuação do estado físico ECOG 0-1;
6. Tempo de sobrevida esperado ≥ 3 meses;
7. Nenhuma disfunção orgânica importante, ou seja, o nível de função orgânica do sujeito e os indicadores laboratoriais relacionados devem atender aos seguintes requisitos dentro de 14 dias antes da primeira medicação: (1) Rotina de sangue (sem transfusão de sangue, transfusão de plaquetas, fatores de crescimento e outros tratamentos de suporte) : leucócitos (leucócitos) ≥ 3,0 × 109/L; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L; Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; (2) Bioquímica sanguínea: albumina sérica (ALB) ≥ 30 g/L; Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes o valor normal superior (ULN), e se houver metástase hepática, ALT/AST ≤ 5 × ULN; Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina endógena ≥ 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault; (3) Rotina de urina: a rotina de urina indica proteína na urina <++; Se a proteína urinária basal for ≥++, é necessário confirmar que a quantificação da proteína urinária de 24 horas é ≤ 1,0 g; (4) Função de coagulação (dentro de 14 dias antes da primeira dose): tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (sem terapia anticoagulante); Se o sujeito for tratado com uma dose estável de anticoagulante ou antagonista da vitamina K (como varfarina, heparina ou seus análogos), sob a premissa de que a razão normalizada internacional (INR) do tempo de protrombina é ≤ 1,5, é permitido usar níveis baixos -dose de varfarina (1 mg por via oral uma vez ao dia) ou aspirina em dose baixa (não superior a 100 mg por dia) para fins preventivos; (5) Função cardíaca: eletrocardiograma de 12 derivações normal ou eletrocardiograma de 12 derivações anormal sem significado clínico julgado pelo investigador (ou seja, QTcF < 450 ms em homens, QTcF < 470 ms em mulheres); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior do valor normal (ou seja, FEVE ≥ 50%).
8. Outra terapia antineoplásica anterior deve ser interrompida por 4 semanas ou mais, e a condição física geral ou os efeitos adversos associados tenham se recuperado (toxicidade ≤1 grau) ou atingido um estado estável;
9. O teste sérico de gravidez deve ser negativo e o período de não lactação em mulheres em idade fértil dentro de 7 dias antes de receber o teste. Mulheres em idade fértil ou homens cujos parceiros sejam mulheres em idade fértil devem concordar em usar contracepção medicamente aprovada (por exemplo, Dispositivo intrauterino, esterilização cirúrgica masculina, pílulas anticoncepcionais ou preservativos) durante o período do ensaio;
10. Participar voluntariamente e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido; Capacidade de cumprir os planos de visitas de pesquisa e outros requisitos do programa.

Critérios de exclusão:

1. Tiveram um tumor maligno diferente de câncer colorretal nos 5 anos anteriores à triagem (carcinoma basocelular ou espinocelular curado, carcinoma cervical in situ e tumores malignos avaliados pelos pesquisadores como tendo baixo risco de metástase e morte, exceto);
2. Sabe-se que o tecido tumoral tem um status de defeito de reparo de incompatibilidade (DMMR) confirmado por imuno-histoquímica, ou um status de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) confirmado por métodos de reação em cadeia da polimerase (PCR) de sequenciamento de segunda geração (NGS), eles foram avaliados por os investigadores como sendo adequados para tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico (inibidores PD-1/PD-L1)
3. O método de sequenciamento de segunda geração (NGS)/reação em cadeia da polimerase (PCR) confirmou que se trata de uma mutação BRAF V600E, que é desfavorável para pacientes com prognóstico de quimioterapia;
4. Para aqueles que são conhecidos por terem metástases no sistema nervoso central, para pacientes com suspeita clínica de metástases no sistema nervoso central, a tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética nuclear (RM) aprimorada deve ser realizada dentro de 28 dias antes da primeira medicação para descartar central metástases no sistema nervoso;
5. Tratamento prévio com quimioterapia à base de lipossomas irinotecano/irinotecano;
6. Uso de inibidores/indutores fortes de CYP3A4, CYP2C8 e UGT1A1 dentro de 14 dias antes do início do estudo. 7. Participou de ensaios clínicos de outros medicamentos 4 semanas antes da primeira dose;
7. Participou de ensaios clínicos de outros medicamentos nas 4 semanas anteriores à primeira medicação;
8. Os registros clínicos mostraram disfunção gastrointestinal grave (incluindo sangramento e obstrução; NCI-CTCAE v5.0 > inflamação de grau 2; NCI-CTCAE v5.0 > diarreia de grau 1)
9. Presença de comorbidades graves, infecções ativas ou diabetes não controlada que interferem no tratamento do medicamento experimental: (1) doença médica grave não controlada que os investigadores acreditam que afetará a capacidade do sujeito de receber tratamento com o regime do estudo; Por exemplo, complicado com condições médicas graves, incluindo doença cardíaca grave, doença cerebrovascular, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, infecção não controlada, úlcera péptica activa, etc. (2) a ocorrência de evento trombótico A/V no prazo de um ano antes do rastreio, tal como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), doença trombose (exceto trombose venosa causada por cateterismo venoso durante a pré-quimioterapia, que é considerada curada pelos pesquisadores), embolia pulmonar, etc. (3) imagens mostraram que o tumor havia invadido ao redor dos vasos sanguíneos importantes ou os pacientes tinham uma grande possibilidade de invadir os vasos sanguíneos importantes e causar hemorragia maciça fatal (4) os indivíduos tinham doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerodermia, poliarterite nodosa ou autoimune hepatite; Participantes com diabetes tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (como leucoplasia, psoríase ou queda de cabelo) ou condições que não se espera que repitam sem um gatilho externo foram autorizadas a participar; (5) infecção tuberculosa pulmonar ativa. Pacientes com infecção tuberculosa ativa dentro de 1 ano de tratamento devem ser excluídos, mesmo que tenham sido tratados, e pacientes com histórico de infecção tuberculosa ativa há mais de 1 ano devem ser excluídos, (6) doença pulmonar intersticial prévia, ou tem ( pneumonia não infecciosa) que requer terapia hormonal esteróide oral ou intravenosa; (7) é necessário tratamento prolongado com hormônios sexuais sistêmicos (em dose equivalente a > 10 mg de prednisona/dia) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora. Foram selecionados indivíduos que usaram corticosteroide inalado ou tópico, e aqueles que apresentavam sintomas ou condições clínicas cardíacas mal controladas, como insuficiência cardíaca classe 2 da NYHA ou superior, angina instável e insuficiência cardíaca foram selecionados Infarto do miocárdio dentro de 6 meses, supraventricular clinicamente significativo ou arritmias ventriculares que requerem tratamento ou intervenção, anticorpos positivos do vírus da hepatite C para HCV ou HIV; Infecção grave (NCI-CTCAE v5.0 > 2) ocorreu dentro de 4 semanas antes da triagem, como pneumonia grave, bacteremia, complicações de infecção, etc. A presença de sintomas e sinais de infecção nas 2 semanas anteriores ao início do estudo exigiu antibioticoterapia intravenosa (exceto para uso profilático de antibióticos); (10) indivíduos com neuropatia periférica grau ≥2 de acordo com NCI-CTCAE v5.0.
10. Conhecido como alérgico ou intolerante a qualquer medicamento em teste (injeção de lipossoma de cloridrato de irinotecano (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab) ou um excipiente do mesmo;
11. Existem contra-indicações conhecidas para qualquer medicamento experimental (injeção de lipossoma de cloridrato de irinotecano (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab);
12. Mulheres grávidas, amamentando ou que deram à luz, mas se recusam a usar métodos contraceptivos;
13. A pesquisadora acredita que deveria ser excluída deste estudo. Por exemplo, se o pesquisador julgar que o sujeito possui outros fatores que podem levar ao encerramento forçado deste estudo, como a existência de outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, existem anormalidades graves nos exames laboratoriais, acompanhados de fatores familiares ou sociais, que afetarão a segurança do sujeito ou a coleta de dados e amostras.