Evaluatie van irinotecanliposoom (II) gecombineerd met 5-FU, LV en bevacizumab voor mCRC

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar, geslacht is niet beperkt;
2. Diagnose van colorectale kanker door histopathologie en/of cytologie, klinische gegevens die inoperabele, gevorderde gemetastaseerde colon- of rectumkanker aantonen (dwz stadium IV volgens het UICC AJCC TNM-stadiëringssysteem [8e editie 2017]);
3. Ten minste 1 meetbare doellaesie volgens de RECIST v1.1-criteria (dwz niet-nodale laesies met een CT-scanlengte ≥10 mm en nodale laesies met een CT-scan met een korte diameter ≥15 mm);
4. Eerdere eerste- of tweedelijnsbehandeling op basis van oxaliplatine met falen van de behandeling of intolerantie*; Opmerking: *mislukking of intolerantie van de behandeling wordt gedefinieerd als (1) ziekteprogressie tijdens de behandeling of ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste behandeling, beide met duidelijk bewijs van beeldvorming of klinische progressie, en (2) patiënten die zich terugtrokken uit de behandeling vanwege intolerantie voor een bijwerking van de behandeling, volgens de criteria van NCI-CTCAE v5.0, wordt intolerantie gedefinieerd als: Hematologische toxiciteit: neutropenie graad III gepaard gaande met koorts >38,5°C, trombocytopenie graad III met bloedingssymptomen en andere hematologische toxische reacties graad IV of hoger; B. Niet-hematologische toxiciteit: niet-hematologische toxische reacties van graad III of hoger; en c. Het bereiken van de bovengenoemde toxische reacties, die naar het oordeel van de onderzoeker een voortzetting vormen van het oorspronkelijke behandelingsregime.
5. ECOG fysieke statusscore 0-1;
6. Verwachte overlevingstijd ≥ 3 maanden;
7. Geen ernstige orgaandisfunctie, dat wil zeggen dat het orgaanfunctieniveau van de patiënt en de bijbehorende laboratoriumindicatoren binnen 14 dagen vóór de eerste medicatie aan de volgende vereisten moeten voldoen: (1) Bloedroutine (geen bloedtransfusie, transfusie van bloedplaatjes, groeifactoren en andere ondersteunende behandelingen) : witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0 × 109/l; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 109/l; Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l; (2) Bloedbiochemie: serumalbumine (ALB) ≥ 30 g/l; Alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 keer de bovenste normale waarde (ULN), en als er levermetastasen zijn, ALAT/ASAT ≤ 5 × ULN; Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN; Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN, of endogene creatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule; (3) Urineroutine: urineroutine geeft urine-eiwit < + + aan; Als het urine-eiwit bij aanvang ≥ + + is, is het noodzakelijk om te bevestigen dat de 24-uurs urine-eiwitkwantificering ≤ 1,0 g is; (4) Stollingsfunctie (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis): protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN (geen antistollingstherapie); Als de patiënt wordt behandeld met een stabiele dosis antistollingsmiddel of vitamine K-antagonist (zoals warfarine, heparine of hun analogen), op voorwaarde dat de internationaal genormaliseerde ratio (INR) van de protrombinetijd ≤ 1,5 is, is het toegestaan ​​om lage doseringen te gebruiken. -dosis warfarine (1 mg oraal eenmaal daags) of een lage dosis aspirine (niet meer dan 100 mg per dag) voor preventieve doeleinden; (5) Hartfunctie: normaal 12-afleidingen elektrocardiogram of abnormaal 12-afleidingen elektrocardiogram zonder klinische betekenis beoordeeld door de onderzoeker (d.w.z. QTcF < 450 ms bij mannen, QTcF < 470 ms bij vrouwen); Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ ondergrens van de normale waarde (d.w.z. LVEF ≥ 50%).
8. Andere eerdere antineoplastische therapieën moeten gedurende 4 weken of langer worden stopgezet en de algemene fysieke toestand of de daarmee samenhangende bijwerkingen zijn hersteld (toxiciteit ≤1 graad) of hebben een stabiele toestand bereikt;
9. De serumzwangerschapstest moet negatief zijn en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet er binnen 7 dagen vóór de test geen borstvoedingsperiode zijn. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of mannen van wie de partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van medisch goedgekeurde anticonceptie (bijv. spiraaltje, chirurgische sterilisatie bij mannen, anticonceptiepillen of condooms) voor de duur van de proef;
10. vrijwillig deelnemen en een geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen; Mogelijkheid om te voldoen aan onderzoeksbezoekplannen en andere programmavereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Binnen 5 jaar vóór de screening een andere kwaadaardige tumor dan colorectale kanker hebben gehad (genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalscarcinoom in situ en kwaadaardige tumoren waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze een laag risico op uitzaaiingen en overlijden hebben, behalve);
2. Van tumorweefsel is bekend dat het een mismatch-reparatiedefect (DMMR)-status heeft, bevestigd door immunohistochemie, of een microsatelliet hoge instabiliteit (MSI-H)-status bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR)-methoden van de tweede generatie sequencing (NGS). de onderzoekers geschikt achten voor behandeling met immuuncheckpointremmers (PD-1/PD-L1-remmers)
3. De tweede generatie sequencing (NGS)/polymerase chain reaction (PCR)-methode bevestigde dat het een BRAF V600E-mutatie is, wat ongunstig is voor patiënten met een chemotherapie-prognose;
4. Bij degenen van wie bekend is dat ze uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel hebben, bij patiënten met klinisch vermoeden van metastasen in het centrale zenuwstelsel, moet verbeterde computertomografie (CT) of verbeterde nucleaire magnetische resonantie (MRI) worden uitgevoerd binnen 28 dagen vóór de eerste medicatie om centrale uitzaaiingen uit te sluiten. metastasen van het zenuwstelsel;
5. Eerdere behandeling met chemotherapie op basis van irinotecan/irinotecan-liposomen;
6. Gebruik van sterke remmers/sterke inductoren van CYP3A4, CYP2C8 en UGT1A1 binnen 14 dagen vóór aanvang van het onderzoek. 7. Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste dosis;
7. Deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste medicatie;
8. Klinische gegevens toonden ernstige gastro-intestinale disfunctie aan (waaronder bloeding en obstructie; NCI-CTCAE v5.0 > graad 2 ontsteking; NCI-CTCAE v5.0 > graad 1 diarree)
9. Aanwezigheid van ernstige comorbiditeiten, actieve infecties of ongecontroleerde diabetes die de behandeling van het onderzoeksgeneesmiddel verstoren: (1) ongecontroleerde ernstige medische ziekte waarvan de onderzoekers denken dat deze van invloed zal zijn op het vermogen van de proefpersoon om behandeling te krijgen met het onderzoeksregime; Bijvoorbeeld gecompliceerd door ernstige medische aandoeningen, waaronder ernstige hartaandoeningen, cerebrovasculaire aandoeningen, ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde infectie, actieve maagzweren, enz. (2) het optreden van A/V-trombotische gebeurtenissen binnen één jaar vóór screening, zoals zoals cerebrovasculair accident (waaronder TIA), trombose (behalve veneuze trombose veroorzaakt door veneuze katheterisatie tijdens pre-chemotherapie, die door onderzoekers als genezend wordt beschouwd), longembolie, enz. (3) Beeldvorming toonde aan dat de tumor was binnengedrongen rond de belangrijke bloedvaten of de patiënten hadden een grote kans om de belangrijke bloedvaten binnen te dringen en fatale massale bloedingen te veroorzaken (4) de proefpersonen hadden actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus, Hashimoto-thyreoïditis, sclerodermie, polyarteritis nodosa of auto-immuunziekte hepatitis; Deelnemers met diabetes type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen waarvoor geen systemische behandeling nodig is (zoals leukoplakie, psoriasis of haaruitval), of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze zich zullen herhalen zonder een externe trigger, mochten deelnemen; (5) actieve longtuberculose-infectie. Patiënten met een actieve tuberculose-infectie binnen 1 jaar na de behandeling moeten worden uitgesloten, zelfs als ze zijn behandeld, en patiënten met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose-infectie meer dan 1 jaar eerder moeten worden uitgesloten, (6) eerdere interstitiële longziekte, of niet-infectieuze) pneumonie waarvoor orale of intraveneuze steroïdehormoontherapie nodig is; (7) langdurige behandeling met systemische geslachtshormonen (in een dosis equivalent aan > 10 mg prednison/dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie is vereist. Proefpersonen die inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden gebruikten werden geselecteerd, en proefpersonen die slecht gecontroleerde cardiale klinische symptomen of aandoeningen hadden, zoals hartfalen van NYHA-klasse 2 of hoger, instabiele angina pectoris en hartfalen, werden geselecteerd. Myocardinfarct binnen 6 maanden, klinisch significant supraventriculair of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen, positieve antilichamen tegen het Hepatitis C-virus tegen HCV of HIV; Ernstige infectie (NCI-CTCAE v5.0 > 2) vond plaats binnen 4 weken vóór screening, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, infectiecomplicaties, enz. De aanwezigheid van symptomen en tekenen van infectie binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek vereiste intraveneuze antibioticatherapie (behalve bij profylactisch antibioticagebruik); (10) proefpersonen met graad ≥2 perifere neuropathie volgens NCI-CTCAE v5.0.
10. Bekend als allergisch of intolerant voor een testgeneesmiddel (irinotecanhydrochlorideliposoominjectie (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab) of een hulpstof daarvan;
11. Er zijn contra-indicaties bekend voor elk experimenteel geneesmiddel (irinotecanhydrochlorideliposoominjectie (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab);
12. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of bevallen zijn, maar weigeren anticonceptie te gebruiken;
13. De onderzoeker is van mening dat dit buiten dit onderzoek moet worden gehouden. Als de onderzoeker bijvoorbeeld oordeelt dat de proefpersoon andere factoren heeft die kunnen leiden tot de gedwongen beëindiging van dit onderzoek, zoals het bestaan ​​van andere ernstige ziekten (waaronder psychische aandoeningen) die een gecombineerde behandeling vereisen, zijn er ernstige afwijkingen in laboratoriumtests, gepaard gaat met familiale of sociale factoren, die van invloed zijn op de veiligheid van de proefpersoon of op de verzameling van gegevens en monsters.