Bewertung des Irinotecan-Liposoms (II) in Kombination mit 5-FU, LV und Bevacizumab für mCRC

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, Geschlecht ist nicht eingeschränkt;
2. Diagnose von Darmkrebs durch Histopathologie und/oder Zytologie, klinische Aufzeichnungen, die inoperablen fortgeschrittenen metastasierten Dickdarm- oder Mastdarmkrebs zeigen (d. h. Stadium IV gemäß dem UICC AJCC TNM-Stufensystem [8. Auflage 2017]);
3. Mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß den RECIST v1.1-Kriterien (d. h. nicht-knotige Läsionen mit einer CT-Scan-Länge ≥ 10 mm und nodale Läsionen mit einem kurzen CT-Scan-Durchmesser ≥ 15 mm);
4. Vorherige Erst- oder Zweitlinientherapie auf Oxaliplatin-Basis mit Behandlungsversagen oder -unverträglichkeit*; Hinweis: *Behandlungsversagen oder -unverträglichkeit ist definiert als (1) Krankheitsprogression während der Behandlung oder Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung, beide mit eindeutigen Anzeichen einer Bildgebung oder eines klinischen Fortschreitens, und (2) Patienten, die die Behandlung wegen Unverträglichkeit abgebrochen haben Ein unerwünschtes Ereignis der Behandlung gemäß den NCI-CTCAE v5.0-Kriterien. Intoleranz ist definiert als: a. Hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad III, begleitet von Fieber >38,5 °C, Thrombozytopenie Grad III mit Blutungssymptomen und andere hämatologische toxische Reaktionen Grad IV oder höher; B. Nicht-hämatologische Toxizität: Nicht-hämatologische toxische Reaktionen vom Grad III oder höher; und c. Erreichen der oben genannten toxischen Reaktionen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Fortsetzung des ursprünglichen Behandlungsplans erforderlich machen.
5. ECOG-Score für den physischen Status 0-1;
6. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;
7. Keine schwerwiegende Organfunktionsstörung, d. h. das Organfunktionsniveau des Probanden und die damit verbundenen Laborindikatoren müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Medikation die folgenden Anforderungen erfüllen: (1) Blutuntersuchung (keine Bluttransfusion, Thrombozytentransfusion, Wachstumsfaktoren und andere unterstützende Behandlungen) : weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0 × 109/L; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 109/L; Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; (2) Blutbiochemie: Serumalbumin (ALB) ≥ 30 g/L; Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5-facher oberer Normalwert (ULN) und bei Lebermetastasen ALT/AST ≤ 5 × ULN; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel; (3) Urinroutine: Urinroutine zeigt Urinprotein < + + an; Wenn das Urinprotein zu Studienbeginn ≥ + + ist, muss bestätigt werden, dass die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≤ 1,0 g beträgt; (4) Gerinnungsfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis): Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (keine Antikoagulanzientherapie); Wenn das Subjekt mit einer stabilen Dosis eines Antikoagulans oder Vitamin-K-Antagonisten (wie Warfarin, Heparin oder deren Analoga) behandelt wird, ist unter der Voraussetzung, dass das International Normalized Ratio (INR) der Prothrombinzeit ≤ 1,5 ist, die Verwendung einer niedrigen Dosis zulässig -Dosierung von Warfarin (1 mg oral einmal täglich) oder niedrig dosiertem Aspirin (nicht mehr als 100 mg pro Tag) zu vorbeugenden Zwecken; (5) Herzfunktion: normales 12-Kanal-Elektrokardiogramm oder abnormales 12-Kanal-Elektrokardiogramm ohne vom Prüfer beurteilte klinische Bedeutung (d. h. QTcF < 450 ms bei Männern, QTcF < 470 ms bei Frauen); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ untere Grenze des Normalwerts (d. h. LVEF ≥ 50 %).
8. Eine andere frühere antineoplastische Therapie sollte für 4 Wochen oder länger beendet werden und der allgemeine körperliche Zustand oder die damit verbundenen Nebenwirkungen haben sich erholt (Toxizität ≤1 Grad) oder einen stabilen Zustand erreicht;
9. Der Serum-Schwangerschaftstest muss negativ ausfallen und bei Frauen im gebärfähigen Alter muss die Nicht-Stillzeit innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt des Tests erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen einer medizinisch zugelassenen Empfängnisverhütung zustimmen (z. B. Intrauterinpessar, chirurgische Sterilisation des Mannes, Antibabypille oder Kondome) für die Dauer des Versuchs;
10. Nehmen Sie freiwillig teil und unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung. Fähigkeit, Forschungsbesuchspläne und andere Programmanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening einen anderen bösartigen Tumor als Darmkrebs hatten (ausgeheiltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ und bösartige Tumoren, bei denen von Forschern ein geringes Risiko für Metastasierung und Tod festgestellt wurde, außer);
2. Es ist bekannt, dass Tumorgewebe einen Mismatch-Repair-Defekt-Status (DMMR) aufweist, der durch Immunhistochemie bestätigt wird, oder einen Mikrosatelliten-High-Instability-Status (MSI-H), der durch Polymerasekettenreaktionsmethoden (PCR) der zweiten Generation (NGS) bestätigt wird. Sie wurden durch ausgewertet die Forscher als geeignet für eine Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1-Inhibitoren)
3. Die Methode der Sequenzierung der zweiten Generation (NGS)/Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigte, dass es sich um eine BRAF-V600E-Mutation handelt, was für Patienten mit einer Chemotherapie-Prognose ungünstig ist;
4. Bei Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie Metastasen im Zentralnervensystem haben, und bei Patienten mit klinisch vermuteten Metastasen im Zentralnervensystem muss innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Medikation eine verstärkte Computertomographie (CT) oder verstärkte Kernspinresonanz (MRT) durchgeführt werden, um zentrale Metastasen auszuschließen Metastasen des Nervensystems;
5. Vorherige Behandlung mit einer auf Irinotecan/Irinotecan-Liposomen basierenden Chemotherapie;
6. Verwendung von starken CYP3A4-, CYP2C8- und UGT1A1-Inhibitoren/starken Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie. 7. Teilnahme an anderen klinischen Arzneimittelstudien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
7. Teilnahme an klinischen Studien mit anderen Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation;
8. Klinische Aufzeichnungen zeigten eine schwere gastrointestinale Dysfunktion (einschließlich Blutungen und Obstruktion; NCI-CTCAE v5.0 > Grad 2 Entzündung; NCI-CTCAE v5.0 > Grad 1 Durchfall)
9. Vorliegen schwerer Komorbiditäten, aktiver Infektionen oder unkontrollierter Diabetes, die die Behandlung mit dem Studienmedikament beeinträchtigen: (1) unkontrollierte schwere medizinische Erkrankung, von der die Forscher glauben, dass sie die Fähigkeit des Probanden, eine Behandlung mit dem Studienschema zu erhalten, beeinträchtigen wird; Zum Beispiel kompliziert durch schwere medizinische Erkrankungen, einschließlich schwerer Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierte Infektion, aktives Magengeschwür usw. (2) das Auftreten eines AV-Thromboseereignisses innerhalb eines Jahres vor dem Screening, wie z B. zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke), Thromboseerkrankung (mit Ausnahme einer Venenthrombose, die durch Venenkatheterisierung vor der Chemotherapie verursacht wird und von Forschern als geheilt angesehen wird), Lungenembolie usw. (3) Die Bildgebung zeigte, dass der Tumor eingedrungen war um die wichtigen Blutgefäße oder die Patienten hatten ein hohes Risiko, in die wichtigen Blutgefäße einzudringen und tödliche massive Blutungen zu verursachen (4). Die Probanden litten an aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, einschließlich systemischem Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis, Sklerodermie, Polyarteriitis nodosa oder Autoimmunerkrankungen Hepatitis; Teilnehmen durften Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erforderte, Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (wie Leukoplakie, Psoriasis oder Haarausfall) oder Erkrankungen, bei denen ohne einen externen Auslöser kein Wiederauftreten zu erwarten ist; (5) aktive Lungentuberkulose-Infektion. Patienten mit einer aktiven Tuberkulose-Infektion innerhalb eines Jahres nach der Behandlung sollten ausgeschlossen werden, auch wenn sie bereits behandelt wurden, und Patienten mit einer Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Infektion vor mehr als einem Jahr sollten ausgeschlossen werden, (6) eine frühere interstitielle Lungenerkrankung oder ( nichtinfektiöse) Lungenentzündung, die eine orale oder intravenöse Steroidhormontherapie erfordert; (7) Eine Langzeitbehandlung mit systemischen Sexualhormonen (in einer Dosis von > 10 mg Prednison/Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie ist erforderlich. Es wurden Probanden ausgewählt, die inhalative oder topische Kortikosteroide verwendeten, und diejenigen, die schlecht kontrollierte kardiale klinische Symptome oder Zustände hatten, wie z. B. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris und Herzinsuffizienz. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, klinisch signifikant supraventrikulär oder ventrikuläre Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention erfordern, positive Hepatitis-C-Virus-Antikörper gegen HCV oder HIV; Innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening trat eine schwere Infektion (NCI-CTCAE v5.0 > 2) auf, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Infektionskomplikationen usw. Das Vorhandensein von Symptomen und Anzeichen einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn erforderte eine intravenöse Antibiotikatherapie (mit Ausnahme der prophylaktischen Antibiotikaanwendung); (10) Probanden mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 gemäß NCI-CTCAE v5.0.
10. Bekanntermaßen allergisch oder intolerant gegenüber einem Testmedikament (Irinotecan-Hydrochlorid-Liposomen-Injektion (Ⅱ), 5-FU/LV, Bevacizumab) oder einem Hilfsstoff davon;
11. Es gibt bekannte Kontraindikationen für jedes experimentelle Medikament (Irinotecan-Hydrochlorid-Liposomen-Injektion (Ⅱ), 5-FU/LV, Bevacizumab);
12. Frauen, die schwanger sind, stillen oder entbunden haben, sich aber weigern, Verhütungsmittel anzuwenden;
13. Der Forscher ist der Ansicht, dass es aus dieser Studie ausgeschlossen werden sollte. Wenn der Forscher beispielsweise der Meinung ist, dass bei dem Probanden andere Faktoren vorliegen, die zu einem erzwungenen Abbruch dieser Studie führen können, wie beispielsweise das Vorliegen anderer schwerwiegender Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, liegen schwerwiegende Anomalien bei Labortests vor. begleitet von familiären oder sozialen Faktoren, die die Sicherheit des Probanden oder die Sammlung von Daten und Proben beeinträchtigen.