Valutazione dell'irinotecan liposoma (II) combinato con 5-FU, LV e Bevacizumab per mCRC

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, il sesso non è limitato;
2. Diagnosi di cancro del colon-retto mediante istopatologia e/o citologia, cartella clinica che mostra cancro metastatico avanzato del colon o del retto inoperabile (cioè stadio IV secondo il sistema di stadiazione UICC AJCC TNM [8a edizione 2017]);
3. Almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (ovvero, lesioni non nodali con una lunghezza della scansione TC ≥ 10 mm e lesioni nodali con una scansione TC di diametro corto ≥ 15 mm);
4. Precedente terapia a base di oxaliplatino di prima o seconda linea con fallimento del trattamento o intolleranza*; Nota: *Il fallimento del trattamento o l'intolleranza sono definiti come (1) progressione della malattia durante il trattamento o progressione della malattia entro 6 mesi dal trattamento finale, entrambi con chiara evidenza di imaging o progressione clinica, e (2) pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di intolleranza al un evento avverso del trattamento, secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0, l'intolleranza è definita come: a. Tossicità ematologica: neutropenia di grado III accompagnata da febbre > 38,5°C, trombocitopenia di grado III con sintomi emorragici e altre reazioni tossiche ematologiche di grado IV o superiore; B. Tossicità non ematologica: reazioni tossiche non ematologiche di grado III o superiore; e c. Ottenimento delle reazioni tossiche di cui sopra, che a giudizio dello sperimentatore costituiscono la continuazione del regime di trattamento originale.
5. Punteggio dello stato fisico ECOG 0-1;
6. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi;
7. Nessuna disfunzione d'organo maggiore, ovvero il livello di funzionalità dell'organo del soggetto e i relativi indicatori di laboratorio devono soddisfare i seguenti requisiti entro 14 giorni prima del primo trattamento: (1) Routine del sangue (nessuna trasfusione di sangue, trasfusione di piastrine, fattori di crescita e altri trattamenti di supporto) : globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 × 109/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L; Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; (2) Biochimica del sangue: albumina sierica (ALB) ≥ 30 g/L; Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte il valore normale superiore (ULN) e, se sono presenti metastasi epatiche, ALT/AST ≤ 5 × ULN; Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina endogena ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault; (3) Routine delle urine: la routine delle urine indica proteine ​​​​nelle urine < + +; Se le proteine ​​urinarie al basale sono ≥ + +, è necessario confermare che la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore sia ≤ 1,0 g; (4) Funzione di coagulazione (entro 14 giorni prima della prima dose): tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (nessuna terapia anticoagulante); Se il soggetto è in trattamento con una dose stabile di anticoagulanti o antagonisti della vitamina K (come warfarin, eparina o loro analoghi), presupponendo che il rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina sia ≤ 1,5, è consentito utilizzare bassi - dose di warfarin (1 mg per via orale una volta al giorno) o di aspirina a basso dosaggio (non superiore a 100 mg al giorno) a scopo preventivo; (5) Funzione cardiaca: elettrocardiogramma a 12 derivazioni normale o elettrocardiogramma a 12 derivazioni anomalo senza significato clinico giudicato dallo sperimentatore (ovvero, QTcF < 450 ms negli uomini, QTcF < 470 ms nelle donne); Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore del valore normale (ovvero, LVEF ≥ 50%).
8. L'altra precedente terapia antineoplastica deve essere interrotta per 4 settimane o più e le condizioni fisiche generali o gli effetti avversi associati si sono ripresi (tossicità ≤1 grado) o hanno raggiunto uno stato stabile;
9. Il test di gravidanza sul siero deve essere negativo e il periodo di non allattamento nelle donne in età fertile deve essere effettuato entro 7 giorni prima di ricevere il test. Le donne in età fertile o gli uomini le cui partner sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi approvati dal punto di vista medico (ad es. Dispositivo intrauterino, sterilizzazione chirurgica maschile, pillola anticoncezionale o preservativo) per tutta la durata dello studio;
10. Partecipare volontariamente e firmare un modulo di consenso informato; Capacità di rispettare i piani delle visite di ricerca e altri requisiti del programma.

Criteri di esclusione:

1. Hanno avuto un tumore maligno diverso dal cancro del colon-retto nei 5 anni precedenti lo screening (carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose guarito, carcinoma cervicale in situ e tumori maligni valutati dai ricercatori come a basso rischio di metastasi e morte tranne);
2. È noto che il tessuto tumorale ha uno stato di difetto di riparazione del mismatch (DMMR) confermato mediante immunoistochimica o uno stato di elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) confermato dai metodi di reazione a catena della polimerasi (PCR) di sequenziamento di seconda generazione (NGS), sono stati valutati mediante gli sperimentatori hanno ritenuto idonei al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (inibitori PD-1/PD-L1)
3. Il metodo di sequenziamento di seconda generazione (NGS)/reazione a catena della polimerasi (PCR) ha confermato che si tratta di una mutazione BRAF V600E, che è sfavorevole per i pazienti con prognosi chemioterapica;
4. Per coloro che sono noti per avere metastasi al sistema nervoso centrale, per i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale clinicamente sospette, la tomografia computerizzata (TC) potenziata o la risonanza magnetica nucleare (MRI) potenziata devono essere eseguite entro 28 giorni prima del primo farmaco per escludere metastasi centrali. metastasi del sistema nervoso;
5. Precedente trattamento con chemioterapia a base di irinotecan/irinotecan liposomi;
6. Uso di forti inibitori/forti induttori di CYP3A4, CYP2C8 e UGT1A1 entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio. 7. Partecipazione ad altri studi clinici sui farmaci entro 4 settimane prima della prima dose;
7. Partecipato a studi clinici su altri farmaci entro 4 settimane prima del primo farmaco;
8. Le cartelle cliniche hanno mostrato una grave disfunzione gastrointestinale (inclusi sanguinamento e ostruzione; NCI-CTCAE v5.0 > infiammazione di grado 2; NCI-CTCAE v5.0 > diarrea di grado 1)
9. Presenza di gravi comorbilità, infezioni attive o diabete non controllato che interferiscono con il trattamento del farmaco in studio: (1) grave malattia medica non controllata che, secondo gli investigatori, influenzerà la capacità del soggetto di ricevere il trattamento con il regime in studio; Ad esempio, complicato da gravi condizioni mediche, tra cui gravi malattie cardiache, malattie cerebrovascolari, diabete non controllato, ipertensione non controllata, infezione non controllata, ulcera peptica attiva, ecc. (2) il verificarsi di un evento trombotico A/V entro un anno prima dello screening, come come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), malattia trombotica (ad eccezione della trombosi venosa causata dal cateterismo venoso durante la pre-chemioterapia, che è giudicata curabile dai ricercatori), embolia polmonare, ecc. (3) l'imaging ha mostrato che il tumore aveva invaso intorno ai vasi sanguigni importanti o i pazienti avevano un'elevata possibilità di invadere i vasi sanguigni importanti e causare un'emorragia massiva fatale (4) i soggetti avevano malattie autoimmuni attive, note o sospette tra cui lupus eritematoso sistemico, tiroidite di Hashimoto, sclerodermia, poliarterite nodosa o malattie autoimmuni epatite; Sono stati ammessi a partecipare partecipanti con diabete di tipo 1, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, condizioni della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (come leucoplachia, psoriasi o perdita di capelli) o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi senza un fattore scatenante esterno; (5) infezione attiva da tubercolosi polmonare. I pazienti con infezione tubercolare attiva entro 1 anno dal trattamento devono essere esclusi, anche se sono stati trattati, e i pazienti con una storia di infezione tubercolare attiva più di 1 anno prima devono essere esclusi, (6) precedente malattia polmonare interstiziale o ha ( polmonite non infettiva) che richiede terapia ormonale steroide orale o endovenosa; (7) è necessario un trattamento a lungo termine con ormoni sessuali sistemici (a una dose equivalente a > 10 mg di prednisone/die) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva. Sono stati selezionati i soggetti che utilizzavano corticosteroidi per via inalatoria o topica e quelli che presentavano sintomi o condizioni clinici cardiaci scarsamente controllati, come insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore, angina instabile e insufficienza cardiaca. Infarto miocardico entro 6 mesi, sopraventricolare clinicamente significativo o aritmie ventricolari che richiedono trattamento o intervento, positività agli anticorpi del virus dell'epatite C contro l'HCV o l'HIV; Infezione grave (NCI-CTCAE v5.0 > 2) si è verificata entro 4 settimane prima dello screening, come polmonite grave, batteriemia, complicanze dell'infezione, ecc. La presenza di sintomi e segni di infezione entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio richiedeva una terapia antibiotica per via endovenosa (ad eccezione dell'uso profilattico di antibiotici); (10) soggetti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 secondo NCI-CTCAE v5.0.
10. Nota per essere allergico o intollerante a qualsiasi farmaco in esame (irinotecan cloridrato liposoma iniettabile (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab) o a un suo eccipiente;
11. Esistono controindicazioni note a qualsiasi farmaco sperimentale (iniezione di liposomi di irinotecan cloridrato (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab);
12. Donne che sono incinte, che allattano o che hanno partorito ma rifiutano di usare la contraccezione;
13. Il ricercatore ritiene che dovrebbe essere escluso da questo studio. Ad esempio, se il ricercatore ritiene che il soggetto presenti altri fattori che potrebbero portare all'interruzione forzata di questo studio, come l'esistenza di altre malattie gravi (compresa la malattia mentale) che richiedono un trattamento combinato, la presenza di gravi anomalie negli esami di laboratorio, accompagnato da fattori familiari o sociali, che influenzeranno la sicurezza del soggetto o la raccolta di dati e campioni.