Оценка иринотекановой липосомы (II) в сочетании с 5-ФУ, ЛВ и бевацизумабом при мКРР

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, пол не ограничен;
2. Диагностика колоректального рака с помощью гистопатологии и/или цитологии, клинические записи, показывающие неоперабельный метастатический рак толстой или прямой кишки (т. е. стадия IV в соответствии с системой стадирования UICC AJCC TNM [8-е издание, 2017 г.]);
3. По крайней мере, 1 измеримое целевое поражение в соответствии с критериями RECIST v1.1 (т. е. неузловые поражения с длиной КТ-сканирования ≥10 мм и узловые поражения с коротким диаметром КТ-сканирования ≥15 мм);
4. Предыдущая терапия первой или второй линии на основе оксалиплатина при неэффективности лечения или непереносимости*; Примечание. *Неуспех лечения или непереносимость определяются как (1) прогрессирование заболевания во время лечения или прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после окончательного лечения, как с явными признаками визуализации, так и с клиническим прогрессированием, и (2) пациенты, которые отказались от лечения из-за непереносимости препарата. нежелательное явление лечения, согласно критериям NCI-CTCAE v5.0, непереносимость определяется как: a. Гематологическая токсичность: нейтропения III степени, сопровождающаяся лихорадкой >38,5°C, тромбоцитопения III степени с симптомами кровотечения и другие гематологические токсические реакции IV степени и выше; б. Негематологическая токсичность: негематологические токсические реакции III степени и выше; и в. Достижение вышеуказанных токсических реакций, что, по мнению исследователя, заставляет продолжить исходную схему лечения.
5. Оценка физического статуса ECOG 0-1;
6. Ожидаемое время выживания ≥ 3 месяцев;
7. Отсутствие серьезной органной дисфункции, то есть уровень функции органа субъекта и соответствующие лабораторные показатели должны соответствовать следующим требованиям в течение 14 дней до приема первого лекарства: (1) Рутинный анализ крови (отсутствие переливания крови, переливания тромбоцитов, факторов роста и других поддерживающих методов лечения). : лейкоциты (лейкоциты) ≥ 3,0 × 109/л; Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 × 109/л; Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; (2) Биохимический анализ крови: сывороточный альбумин (ALB) ≥ 30 г/л; Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 раза превышает верхнее нормальное значение (ВГН), а при наличии метастазов в печени АЛТ/АСТ ≤ 5 × ВГН; Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН; Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс эндогенного креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта; (3) Рутинный анализ мочи: в рутинном анализе мочи белок мочи < + +; Если исходный уровень белка в моче составляет ≥ + +, необходимо подтвердить, что количественный показатель белка в суточной моче составляет ≤ 1,0 г; (4) Функция свертывания крови (в течение 14 дней до первой дозы): протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (без антикоагулянтной терапии); Если субъекта лечат стабильной дозой антикоагулянта или антагониста витамина К (например, варфарина, гепарина или их аналогов), при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени составляет ≤ 1,5, разрешается использовать низкие дозы. -доза варфарина (1 мг перорально 1 раз в сутки) или низкие дозы аспирина (не более 100 мг в сутки) в профилактических целях; (5) Сердечная функция: нормальная электрокардиограмма в 12 отведениях или аномальная электрокардиограмма в 12 отведениях, не имеющая клинического значения по оценке исследователя (т. е. QTcF < 450 мс у мужчин, QTcF < 470 мс у женщин); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормального значения (т.е. ФВЛЖ ≥ 50%).
8. Другая предыдущая противоопухолевая терапия должна быть прекращена на 4 недели или более, а общее физическое состояние или связанные с ним побочные эффекты восстановились (токсичность ≤1 степени) или достигли стабильного состояния;
9. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным, а у женщин детородного возраста в период отсутствия лактации в течение 7 дней до проведения теста. Женщины детородного возраста или мужчины, чьи партнеры - женщины детородного возраста, должны согласиться использовать одобренные с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, Внутриматочная спираль, мужская хирургическая стерилизация, противозачаточные таблетки или презервативы) на время исследования;
10. Добровольно принять участие и подписать форму информированного согласия; Способность соблюдать планы исследовательских визитов и другие требования программы.

Критерии исключения:

1. В течение 5 лет до скрининга у вас была злокачественная опухоль, отличная от колоректального рака (вылеченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, карцинома шейки матки in situ и злокачественные опухоли, по оценке исследователей как имеющие низкий риск метастазирования и смерти, за исключением);
2. Известно, что опухолевая ткань имеет статус дефекта репарации несоответствия (DMMR), подтвержденный иммуногистохимией, или статус микросателлитной высокой нестабильности (MSI-H), подтвержденный методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) секвенирования второго поколения (NGS). Их оценивали с помощью исследователи считают, что они подходят для лечения ингибиторами иммунных контрольных точек (ингибиторы PD-1/PD-L1)
3. Метод секвенирования второго поколения (NGS)/полимеразной цепной реакции (ПЦР) подтвердил, что это мутация BRAF V600E, неблагоприятная для пациентов с прогнозом химиотерапии;
4. Тем, у кого известно наличие метастазов в центральную нервную систему, а также пациентам с клинически подозрением на метастазы в центральную нервную систему, необходимо провести усиленную компьютерную томографию (КТ) или усиленный ядерный магнитный резонанс (МРТ) в течение 28 дней до приема первого лекарства, чтобы исключить центральную нервную систему. метастазы в нервную систему;
5. Предыдущее лечение химиотерапией на основе иринотекана/иринотекана-липосомы;
6. Использование сильных ингибиторов/сильных индукторов CYP3A4, CYP2C8 и UGT1A1 в течение 14 дней до начала исследования. 7. Участвовал в других клинических исследованиях препарата в течение 4 недель до приема первой дозы;
7. Участвовал в клинических исследованиях других препаратов в течение 4 недель до приема первого препарата;
8. Клинические записи показали тяжелую желудочно-кишечную дисфункцию (включая кровотечение и обструкцию; NCI-CTCAE v5.0 > воспаление 2 степени; NCI-CTCAE v5.0 > диарея 1 степени).
9. Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, активных инфекций или неконтролируемого диабета, которые мешают лечению исследуемым препаратом: (1) неконтролируемое тяжелое соматическое заболевание, которое, по мнению исследователей, повлияет на способность субъекта получать лечение по исследуемому режиму; Например, осложнение тяжелыми заболеваниями, в том числе тяжелыми заболеваниями сердца, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым диабетом, неконтролируемой гипертонией, неконтролируемой инфекцией, активной пептической язвой и т. д. (2) возникновение А/В-тромботического события в течение одного года до скрининга, например как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз (за исключением венозного тромбоза, вызванного венозной катетеризацией во время предварительной химиотерапии, который, по мнению исследователей, излечивается), легочная эмболия и т. д. (3) визуализация показала, что опухоль проросла вокруг важных кровеносных сосудов или у пациентов была высокая вероятность проникновения в важные кровеносные сосуды и возникновения фатального массивного кровотечения (4) у субъектов были активные, известные или подозреваемые аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, склеродермию, узелковый полиартериит или аутоиммунный гепатит; К участию были допущены участники с диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, лейкоплакия, псориаз или выпадение волос) или состояниями, рецидив которых не ожидается без внешнего триггера; (5) активная туберкулезная инфекция легких. Пациенты с активной туберкулезной инфекцией в течение 1 года лечения должны быть исключены, даже если они проходили лечение, а также должны быть исключены пациенты с активной туберкулезной инфекцией в анамнезе более 1 года назад, (6) предшествующие интерстициальные заболевания легких или имеющие ( неинфекционная) пневмония, требующая пероральной или внутривенной терапии стероидными гормонами; (7) требуется длительное лечение системными половыми гормонами (в дозе, эквивалентной > 10 мг преднизолона в день) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии. Были отобраны субъекты, которые использовали ингаляционные или местные кортикостероиды, и те, у кого были плохо контролируемые сердечные клинические симптомы или состояния, такие как сердечная недостаточность 2 класса по NYHA или выше, нестабильная стенокардия и сердечная недостаточность. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, клинически значимый суправентрикулярный синдром. или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства, положительные антитела вируса гепатита С к ВГС или ВИЧ; Тяжелая инфекция (NCI-CTCAE v5.0 > 2) возникла в течение 4 недель до скрининга, например тяжелая пневмония, бактериемия, инфекционные осложнения и т. д. Наличие симптомов и признаков инфекции в течение 2 недель до начала исследования требовало внутривенной терапии антибиотиками (кроме профилактического применения антибиотиков); (10) субъекты с периферической нейропатией ≥2 степени согласно NCI-CTCAE v5.0.
10. Известная аллергия или непереносимость любого исследуемого препарата (липосомальная инъекция иринотекана гидрохлорида (Ⅱ), 5-ФУ/ЛВ, бевацизумаб) или его вспомогательного вещества;
11. Известны противопоказания к любому экспериментальному препарату (липосомальная инъекция иринотекана гидрохлорида (Ⅱ), 5-ФУ/ЛВ, бевацизумаб);
12. Женщины, которые беременны, кормят грудью или рожают, но отказываются использовать противозачаточные средства;
13. Исследователь считает, что его следует исключить из данного исследования. Например, если исследователь считает, что у субъекта есть другие факторы, которые могут привести к принудительному прекращению данного исследования, такие как наличие других серьезных заболеваний (включая психические заболевания), требующих комбинированного лечения, имеются серьезные отклонения в лабораторных анализах, сопровождаются семейными или социальными факторами, которые могут повлиять на безопасность субъекта или сбор данных и образцов.