Une étude visant à étudier l'innocuité et l'efficacité du TMP-301 par rapport au placebo chez des patients adultes souffrant de troubles liés à la consommation d'alcool (LIBERATE-A)

Critères d'intégration :

1. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté avec une volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et de disponibilité pour la durée de l'étude. Un alcootest doit être négatif (<0,01%) au moment de la signature de l'ICF.
2. Femme ou homme adulte, âgé de 18 à 65 ans inclusivement, au moment du dépistage.
3. Trouble lié à la consommation d'alcool, modéré ou sévère selon les critères diagnostiques du DSM-5 (en utilisant l'entretien clinique structuré pour l'entretien diagnostique DSM-5-CT) lors du dépistage.

4. Au moins 8 jours de forte consommation d'alcool au cours des 4 semaines précédentes (par Timeline Follow Back) lors du dépistage.

   • Jours de forte consommation d'alcool (HDD) : ≥4 verres/jour pour les femmes, ≥5 verres/jour pour les hommes.
   • Une boisson standard est définie comme 12 onces (350 ml) de bière à 5 %, 5 onces (150 ml) de vin à 12 % ou 1,5 once (44 ml) de spiritueux distillé à 80 % (40 %).
5. Recherche d'un traitement pour l'AUD, avec le désir de réduire ou d'arrêter la consommation d'alcool lors du dépistage.
6. Autodéclaré (TLFB) aucun jour de consommation excessive d'alcool au cours des 7 derniers jours et alcootest <0,01% au départ.
7. IMC de ≥18,0 à ≤40,0 kg/m2 au moment du dépistage.

8. Aucun résultat cliniquement significatif (de l'avis de l'investigateur) sur l'examen physique, l'ECG, les signes vitaux ou les tests de laboratoire clinique lors du dépistage. Les critères suivants doivent être remplis :

   • Pression artérielle systolique (PAS) 90-140 mmHg et pression artérielle diastolique (DBP) 50-90 mmHg, inclus (moyenne de trois lectures) au moment du dépistage et de référence.
   • Alanine transaminase (ALT) et Aspartate transférase (AST) < 3x limite supérieure de la normale et bilirubine totale < limite supérieure de la normale.
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Dépistage urinaire négatif des drogues lors du dépistage (le cannabis et la cotinine sont autorisés).
9. Capable de bien communiquer et de comprendre des instructions écrites.

10. Acceptez de pratiquer une méthode contraceptive très efficace dès le dépistage et en continuant pendant 30 jours (femmes) ou 90 jours (hommes) après la fin du traitement à l'étude.

    • Pour les femmes, l'un des éléments suivants (aucun don d'ovules/ovules n'est autorisé) :

      • Abstinence de rapports hétérosexuels.
      • Postménopause : absence de règles ≥ 12 mois (sans condition médicale alternative) et hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 mUI/mL lors du dépistage.
      • Chirurgicalement stérile : ovariectomie bilatérale, salpingectomie, ligature des trompes ou hystérectomie ≥ 180 jours avant le dépistage.
      • Implant contraceptif ou dispositif intra-utérin.

    • Pour les hommes, l’un des éléments suivants (aucun don de sperme n’est autorisé) :

      • Abstinence de rapports hétérosexuels.
      • Préservatif masculin avec spermicide ou préservatif masculin avec spermicide vaginal (gel, mousse ou suppositoire).
      • Chirurgicalement stérile : après vasectomie ou orchidectomie bilatérale ≥ 180 jours avant le dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Antécédents d'hypersensibilité au TMP-301 ou à d'autres antagonistes du mGluR5.

2. Preuve de risque suicidaire tel qu'évalué par l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale au moment de la sélection ou au départ, comme suit :

   • Section Idées suicidaires : « Oui » au point 4 ou 5 si dans les 6 mois suivant le dépistage ou entre le dépistage et le départ.
   • Section Comportement suicidaire : « Oui » pour n'importe quel élément (à l'exception des comportements d'automutilation non suicidaires) si dans les 2 ans suivant le dépistage ou entre le dépistage et le départ.

3. Risque important de syndrome de sevrage alcoolique aigu (l’un des éléments suivants) :

   • Tout antécédent de Delirium Tremens ou de convulsions dues au sevrage alcoolique.
   • Score d'évaluation du sevrage de l'institut clinique pour l'alcool (CIWA-Ar) > 7 au moment du dépistage ou de référence.
4. Tout antécédent de convulsions, à l'exception des convulsions fébriles dans l'enfance.

5. Autres troubles liés à l'usage de substances (non alcooliques) (selon le DSM-5) :

   • Tout trouble lié à la consommation de cocaïne ou de stimulant ou la présence de cocaïne ou de stimulant dans l'urine sont dépistés lors du dépistage.
   • Troubles liés à l'usage modéré ou grave de toutes les autres substances (légers autorisés).

6. Utilisation des produits suivants au cours des 90 derniers jours ou ≥ 5 fois la demi-vie avant la randomisation :

   • Pharmacothérapie pour tout trouble lié à l'usage de substances (par exemple : disulfirame, acamprosate, modafinil, topiramate ou baclofène).
   • Utilisation de méthylphénidate prescrit ou d'un autre stimulant.
   • Utilisation de tout agoniste du Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) pour toute indication.

7. Antécédents passés ou actuels de tout trouble mental, comportemental ou neurodéveloppemental tel que défini par le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM-5) ou risque important de développer une psychose (évalué par le dépistage PRIME) ou antécédents personnels de symptômes psychotiques (hallucinations ou délires) avec ou sans diagnostic psychiatrique formel.

   • Les personnes souffrant d'AUD ou de troubles légers liés à l'usage de substances (à l'exception de la cocaïne ou des stimulants) peuvent participer.
   • Les personnes souffrant de dépression ou d'anxiété bien contrôlées de l'avis de l'enquêteur peuvent participer.

8. Nécessite un traitement avec des médicaments psychoactifs, y compris des médicaments antiépileptiques (à l'exception des médicaments utilisés pour le traitement à court terme de l'insomnie).

   • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont autorisés s'ils ont une dose stable adéquate pendant au moins 3 mois avant l'administration du traitement à l'étude.

9. Avoir débuté ou modifié l'intensité d'une psychothérapie ou d'autres thérapies non médicamenteuses dans les 6 semaines précédant l'inscription ou refus de maintenir les niveaux actuels de thérapie psychothérapeutique et non médicamenteuse depuis le dépistage jusqu'à la phase de traitement aigu ou à tout moment pendant la phase de traitement aigu de l'étude.
10. Utilisation d'autres médicaments ou dispositifs expérimentaux au moment du dépistage, ou dans les 5 demi-vies suivant la randomisation, ou dans les 30 jours, selon la période la plus longue, ou a fait partie d'une étude clinique dans les 30 jours suivant la randomisation.
11. Femelles enceintes ou allaitantes (allaitantes).
12. Antécédents récents ou manifestations actives cliniquement significatives de troubles métaboliques, hépatiques, rénaux (y compris porphyrie), hématologiques, pulmonaires, cardiovasculaires, gastro-intestinaux, musculo-squelettiques, dermatologiques, urogénitaux, neurologiques, ophtalmiques ou de troubles des oreilles, du nez et de la gorge (ORL), ou tout autre trouble autre maladie aiguë ou chronique ou utilisation de médicaments qui, de l'avis de l'enquêteur, limiterait la capacité du sujet à terminer ou à participer à cette étude clinique.
13. Utilisation concomitante d'agents connus pour prolonger l'intervalle QT, à moins que ceux-ci puissent être définitivement arrêtés pendant la durée de l'étude.

14. Antécédents ou diagnostic actuel d'anomalies ECG lors du dépistage indiquant un risque important de sécurité pour les sujets participant à l'étude, tels que :

    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives concomitantes, par exemple tachycardie ventriculaire soutenue et bloc auriculo-ventriculaire (AV) cliniquement significatif du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque.
    • Antécédents de syndrome familial du QT long ou antécédents familiaux connus de torsades de pointes.
    • QTcF > 450 msec (hommes) ; QTcF > 460 msec (femelles).
    • Remarque : la tachycardie sinusale, la déviation de l'axe gauche et les modifications non spécifiques de l'onde ST ou T ne sont pas exclusives.
15. Patients ayant des antécédents d'hypertension chronique, à moins qu'ils ne soient bien contrôlés par un traitement antihypertenseur à dose stable pendant ≥ 3 mois.
16. Antécédents ou présence de tumeur maligne de tout système organique (autre qu'un carcinome basocellulaire localisé de la peau ou un cancer du col de l'utérus in situ), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, qu'il y ait ou non des signes de récidive locale ou de métastases.

17. Antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), anticorps du virus de l'hépatite C (Ac VHC) ou anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) détectables lors du dépistage.

    • Les participants en rémission du VHC ou du VIH, démontrée par une réponse virologique soutenue (charge virale indétectable) peuvent être inscrits à l'étude.

18. Toute condition chirurgicale ou médicale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments, ou pouvant mettre en danger le sujet en cas de participation à l'étude.

19. Besoin/prévoit de prendre des substrats du cytochrome P450 (CYP)1A2 ou des inhibiteurs du CYP3A4. (Remarque : les inhibiteurs du CYP1A2 sont autorisés, car ils ne devraient pas augmenter l'exposition au TMP-301 au-delà de ce qui s'est révélé sûr et généralement bien toléré dans l'étude TMP-301-HNV-101.).

    • Substrats CYP1A2 : (L'exposition pourrait augmenter lorsqu'elle est prise avec le TMP-301) :

      o alosetron, duloxétine, mélatonine, rameltéon, tasimeltéon, tizanidine, pimozide, agomélatine, tacrine, clozapine, pirfénidone, théophylline, tacrine, ropivacaïne

    • Inhibiteurs du CYP3A4 : pourraient augmenter l'exposition au TMP-301 à l'état d'équilibre
    • jus de pamplemousse, jus d'orange de Séville
    • kétoconazole, diltiazem, vérapamil, clarithromycine, itraconazole, érythromycine, fluconazole, céritinib, cobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, néfazodone, lopinavir, aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, dronedarone, imatinib

20. Le patient ne peut pas :

    • Anticipez tout problème important concernant les modalités de transport ou le temps disponible pour se rendre au site d'étude et envisagez de déménager dans les prochains mois vers un endroit qui rendrait la participation continue à l'étude peu pratique.
    • Être impliqué dans tout problème juridique non résolu qui pourrait compromettre la poursuite ou l'achèvement de l'étude.
    • Avoir des accusations en cours pour crime violent (à l'exclusion des infractions de conduite sous influence (DUI)).
    • Avoir un procès avec une décision en attente qui pourrait interdire la participation ou le respect de l'étude.
21. Les conditions de vie excluent la capacité d'adhérer aux visites d'étude de l'avis de l'enquêteur.
22. A déjà été traité dans cette étude ou randomisé ou traité dans toute autre étude utilisant le TMP-301 (c'est-à-dire que le sujet peut ne pas avoir reçu le médicament à l'étude puis s'être réinscrit).
23. Toute condition non identifiée dans le protocole qui, de l'avis de l'enquêteur, perturberait l'évaluation et l'interprétation des données de l'étude ou pourrait mettre le sujet en danger.