Badanie mające na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności TMP-301 w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu (LIBERATE-A)

Kryteria włączenia:

1. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) z deklaracją chęci przestrzegania wszystkich procedur badania i dostępnością przez cały czas trwania badania. W momencie podpisania ICF wynik testu alkomatem musi być ujemny (<0,01%).
2. Dorosła kobieta lub mężczyzna w wieku od 18 do 65 lat włącznie w momencie badania przesiewowego.
3. Zaburzenie używania alkoholu, umiarkowane lub ciężkie według kryteriów diagnostycznych DSM-5 (z wykorzystaniem ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla wywiadu diagnostycznego DSM-5-CT) podczas badania przesiewowego.

4. Co najmniej 8 dni intensywnego picia w ciągu ostatnich 4 tygodni (wg Timeline Follow Back) podczas badania przesiewowego.

   • Dni intensywnego picia (HDD): ≥4 drinki dziennie dla kobiet, ≥5 drinków dziennie dla mężczyzn.
   • Standardowy napój definiuje się jako 12 uncji (350 ml) 5% piwa, 5 uncji (150 ml) 12% wina lub 1,5 uncji (44 ml) 80-procentowego (40%) destylowanego alkoholu.
5. Poszukuje leczenia AUD i pragnie ograniczyć lub zaprzestać spożywania alkoholu podczas badania przesiewowego.
6. Zgłoszony przez siebie (TLFB) brak dni intensywnego picia przez ostatnie 7 dni i alkomat <0,01% na początku badania.
7. BMI ≥18,0 do ≤40,0 kg/m2 w badaniu przesiewowym.

8. Brak klinicznie istotnych wyników (w opinii badacza) w badaniu fizykalnym, EKG, parametrach życiowych lub klinicznych badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego. Muszą zostać spełnione następujące kryteria:

   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) 90–140 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) 50–90 mmHg, włącznie (średnia z trzech odczytów) podczas badania przesiewowego i na początku badania.
   • Transaminaza alaninowa (ALT) i transferaza asparaginianowa (AST) < 3x górna granica normy, a bilirubina całkowita < górna granica normy.
   • Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Ujemny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego (dozwolone są marihuana i kotynina).
9. Potrafi dobrze komunikować się i rozumieć pisemne instrukcje.

10. Wyrażam zgodę na stosowanie wysoce skutecznej kontroli urodzeń, począwszy od badania przesiewowego i kontynuowania przez 30 dni (kobiety) lub 90 dni (mężczyźni) po zakończeniu leczenia objętego badaniem.

    • W przypadku samic którekolwiek z poniższych (niedozwolone jest oddawanie komórek jajowych/komórek jajowych):

      • Powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych.
      • Okres pomenopauzalny: brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy (bez innej choroby) i stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 40 mIU/ml w badaniu przesiewowym.
      • Chirurgicznie sterylna: obustronna wycięcie jajników, salpingektomia, podwiązanie jajowodów lub histerektomia ≥180 dni przed badaniem przesiewowym.
      • Implant antykoncepcyjny lub wkładka wewnątrzmaciczna.

    • W przypadku mężczyzn którekolwiek z poniższych (niedozwolone jest oddawanie nasienia):

      • Powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych.
      • Prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (żel, pianka lub czopek).
      • Chirurgicznie sterylne: po wazektomii lub obustronnej orchiektomii ≥180 dni przed badaniem przesiewowym.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia nadwrażliwości na TMP-301 lub innych antagonistów mGluR5.

2. Dowody na ryzyko samobójstwa oceniane za pomocą skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide na etapie badania przesiewowego lub na początku badania w następujący sposób:

   • Sekcja dotycząca myśli samobójczych: „Tak” w punkcie 4 lub 5, jeśli minęło 6 miesięcy od badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a wartością wyjściową.
   • Sekcja dotycząca zachowań samobójczych: „Tak” w dowolnej kwestii (z wyjątkiem zachowań samookaleczających niemających charakteru samobójczego), jeśli minęły 2 lata od badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a wartością wyjściową.

3. Znaczne ryzyko ostrego zespołu odstawienia alkoholu (którykolwiek z poniższych):

   • Jakakolwiek historia delirium tremens lub napadów padaczkowych spowodowanych odstawieniem alkoholu.
   • Wynik oceny odstawienia alkoholu przez Instytut Kliniczny (CIWA-Ar) > 7 podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
4. Jakakolwiek historia drgawek, z wyjątkiem drgawek gorączkowych w dzieciństwie.

5. Następujące inne zaburzenia związane z używaniem substancji (niealkoholowych) (wg DSM-5):

   • Wszelkie zaburzenia związane z używaniem kokainy lub środków pobudzających lub obecność kokainy lub środka pobudzającego w badaniu przesiewowym na obecność narkotyków w moczu.
   • Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie związane z używaniem wszystkich innych substancji (dopuszczalne łagodne).

6. Zastosowanie następujących substancji w ciągu ostatnich 90 dni lub ≥ 5-krotności okresu półtrwania przed randomizacją:

   • Farmakoterapia wszelkich zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych (np. disulfiram, akamprozat, modafinil, topiramat lub baklofen).
   • Stosowanie przepisanego metylofenidatu lub innego środka pobudzającego.
   • Zastosowanie dowolnego agonisty glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) w dowolnym wskazaniu.

7. W przeszłości lub obecnie występowały jakiekolwiek zaburzenia psychiczne, behawioralne lub neurorozwojowe zgodnie z definicją zawartą w Podręczniku diagnostycznym i statystycznym zaburzeń psychicznych, wydanie piąte (DSM-5) lub znaczne ryzyko rozwoju psychozy (oceniane za pomocą badania przesiewowego PRIME) lub osobista historia chorób psychicznych objawy psychotyczne (halucynacje lub urojenia) z formalną diagnozą psychiatryczną lub bez niej.

   • W badaniu mogą brać udział osoby cierpiące na AUD lub łagodne zaburzenia związane z używaniem innych substancji (z wyjątkiem kokainy i środków pobudzających).
   • W badaniu mogą brać udział osoby z dobrze kontrolowaną depresją lub stanami lękowymi, zdaniem badacza.

8. Wymaga leczenia wszelkimi lekami psychoaktywnymi, w tym wszelkimi lekami przeciwdrgawkowymi (z wyjątkiem leków stosowanych w krótkotrwałym leczeniu bezsenności).

   • Dopuszcza się selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jeśli mają odpowiednią, stałą dawkę przez co najmniej 3 miesiące przed dawkowaniem badanego leku.

9. Rozpoczęcie lub zmiana intensywności psychoterapii lub innych terapii nielekowych w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania lub niechęć do utrzymania obecnych poziomów terapii psychoterapeutycznej i nielekowej od momentu badania przesiewowego lub w dowolnym momencie ostrej fazy leczenia badanie.
10. Stosowanie innych badanych leków lub wyrobów w czasie badań przesiewowych lub w ciągu 5 okresów półtrwania od randomizacji lub w ciągu 30 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, lub było częścią jakiegokolwiek badania klinicznego w ciągu 30 dni od randomizacji.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące piersią).
12. Niedawna historia lub aktywne, klinicznie istotne objawy zaburzeń metabolicznych, wątroby, nerek (w tym porfirii), hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, mięśniowo-szkieletowych, dermatologicznych, układu moczowo-płciowego, neurologicznych, okulistycznych lub uszu, nosa i gardła (ENT) lub jakichkolwiek inny ostry lub przewlekły stan lub stosowanie leków, które w opinii Badacza ograniczałyby zdolność uczestnika do ukończenia tego badania klinicznego lub udziału w nim.
13. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT, chyba że można je trwale odstawić na czas trwania badania.

14. Historia lub aktualna diagnoza nieprawidłowości EKG podczas badań przesiewowych wskazujących na istotne ryzyko bezpieczeństwa osób biorących udział w badaniu, takich jak:

    • Współistniejące klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, np. utrwalony częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora.
    • Historia rodzinnego zespołu długiego QT lub znana historia rodziny Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 ms (mężczyźni); QTcF > 460 ms (kobiety).
    • Uwaga: częstoskurcz zatokowy, odchylenie osi lewej i nieswoiste zmiany ST lub załamka T nie wykluczają.
15. Pacjenci z przewlekłym nadciśnieniem w wywiadzie, jeśli nie uzyskano dobrej kontroli nadciśnienia poprzez stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego w stałej dawce przez ≥3 miesiące.
16. Historia lub obecność nowotworu złośliwego w jakimkolwiek układzie narządów (innym niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy skóry lub in situ rak szyjki macicy), leczonego lub nieleczonego w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istniały objawy wznowy miejscowej lub przerzutów.

17. Wykrywalny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) lub przeciwciało ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.

    • Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy, u których stwierdzono remisję zakażenia HCV lub HIV, potwierdzoną utrzymującą się odpowiedzią wirusologiczną (niewykrywalne miano wirusa).

18. Każdy stan chirurgiczny lub medyczny, który może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków lub który może zagrozić uczestnikowi w przypadku udziału w badaniu.

19. Konieczność/plan przyjmowania substratów cytochromu P450 (CYP)1A2 lub inhibitorów CYP3A4. (Uwaga: inhibitory CYP1A2 są dozwolone, ponieważ nie oczekuje się, że będą zwiększać ekspozycję na TMP-301 powyżej wartości bezpiecznych i ogólnie dobrze tolerowanych, które wykazano w badaniu TMP-301-HNV-101.).

    • Substraty CYP1A2: (Narażenie może wzrosnąć w przypadku przyjmowania z TMP-301):

      o alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, tasimelteon, tyzanidyna, pimozyd, agomelatyna, takryna, klozapina, pirfenidon, teofilina, takryna, ropiwakaina

    • Inhibitory CYP3A4: Mogą zwiększać ekspozycję na TMP-301 w stanie stacjonarnym
    • sok grejpfrutowy, sok pomarańczowy z Sewilli
    • ketokonazol, diltiazem, werapamil, klarytromycyna, itrakonazol, erytromycyna, flukonazol, cerytynib, kobicystat, idelalizyb, indynawir. rytonawir, nefazodon, lopinawir, aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, dronedaron, imatinib

20. Pacjent nie może:

    • Należy przewidzieć wszelkie istotne problemy z organizacją transportu lub dostępnym czasem na podróż do miejsca badania i mieć plany przeniesienia się w ciągu najbliższych miesięcy do lokalizacji, która sprawiłaby, że dalszy udział w badaniu byłby niepraktyczny.
    • Być zaangażowanym w wszelkie nierozwiązane problemy prawne, które mogłyby zagrozić kontynuacji lub ukończeniu badania.
    • Czy masz jakiekolwiek oczekujące zarzuty za przestępstwa z użyciem przemocy (z wyłączeniem przestępstw związanych z prowadzeniem pojazdu pod wpływem).
    • Czy masz jakąkolwiek sprawę sądową z oczekującą decyzją, która może zakazać udziału w badaniu lub stosowania się do niego.
21. Sytuacja życiowa wyklucza w ocenie badacza możliwość odbywania wizyt studyjnych.
22. Był wcześniej leczony w tym badaniu lub był randomizowany lub leczony w jakimkolwiek innym badaniu z użyciem TMP-301 (tj. uczestnik mógł nie otrzymać badanego leku, a następnie został ponownie włączony).
23. Każdy stan niezidentyfikowany w protokole, który w opinii Badacza zakłóciłby ocenę i interpretację danych badania lub mógłby narazić uczestnika na ryzyko.