Um estudo para investigar a segurança e eficácia do TMP-301 em comparação ao placebo em pacientes adultos com transtorno por uso de álcool (LIBERATE-A)

Critérios de inclusão:

1. Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado e datado com declaração de vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante o estudo. O teste do bafômetro deve ser negativo (<0,01%) no momento da assinatura do TCLE.
2. Mulher ou homem adulto, com idade entre 18 e 65 anos inclusive, no momento da triagem.
3. Transtorno por uso de álcool, moderado ou grave pelos critérios diagnósticos do DSM-5 (usando a Entrevista Clínica Estruturada para entrevista diagnóstica DSM-5-CT) na triagem.

4. Pelo menos 8 dias de consumo excessivo de álcool nas 4 semanas anteriores (de acordo com o cronograma de acompanhamento) na triagem.

   • Dias de Consumo Pesado (HDD): ≥4 drinques/dia para mulheres, ≥5 drinques/dia para homens.
   • Uma bebida padrão é definida como 12 onças (350 ml) de cerveja 5%, 5 onças (150 ml) de vinho 12% ou 1,5 onças (44 ml) de bebidas destiladas com 80 provas (40%).
5. Procurando tratamento para AUD, com desejo de reduzir ou cessar o uso de álcool na triagem.
6. Autorrelatado (TLFB) sem dias de consumo excessivo de álcool nos últimos 7 dias e bafômetro <0,01% no início do estudo.
7. IMC ≥18,0 a ≤40,0 kg/m2 na triagem.

8. Nenhum achado clinicamente significativo (na opinião do investigador) no exame físico, ECG, sinais vitais ou testes laboratoriais clínicos na triagem. Os seguintes critérios devem ser atendidos:

   • Pressão arterial sistólica (PAS) 90-140 mmHg e pressão arterial diastólica (PAD) 50-90 mmHg, inclusive (média de três leituras) na triagem e no início do estudo.
   • Alanina transaminase (ALT) e Aspartato transferase (AST) <3x o limite superior do normal e bilirrubina total <limite superior do normal.
   • Taxa estimada de filtração glomerular (TFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m2
   • Teste de urina para drogas negativo na triagem (cannabis e cotinina são permitidos).
9. Capaz de se comunicar bem e compreender instruções escritas.

10. Concordar em praticar métodos anticoncepcionais altamente eficazes começando na triagem e continuando por 30 dias (mulheres) ou 90 dias (homens) após o término do tratamento do estudo.

    • Para mulheres, qualquer um dos seguintes (não é permitida a doação de óvulos):

      • Abstinência de relações heterossexuais.
      • Pós-menopausa: ausência de menstruação ≥ 12 meses (sem condição médica alternativa) e Hormônio Folículo Estimulante (FSH) ≥ 40 mUI/mL na triagem.
      • Cirurgicamente estéril: ooforectomia bilateral, salpingectomia, laqueadura tubária ou histerectomia ≥180 dias antes da triagem.
      • Implante anticoncepcional ou dispositivo intrauterino.

    • Para homens, qualquer um dos seguintes (nenhuma doação de esperma é permitida):

      • Abstinência de relações heterossexuais.
      • Preservativo masculino com espermicida ou preservativo masculino com espermicida vaginal (gel, espuma ou supositório).
      • Cirurgicamente estéril: pós vasectomia ou orquiectomia bilateral ≥180 dias antes da triagem.

Critérios de exclusão:

1. História de hipersensibilidade ao TMP-301 ou outros antagonistas do mGluR5.

2. Evidência de risco de suicídio conforme avaliado pela Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia na triagem ou no início do estudo, como segue:

   • Seção de Ideação Suicida: "Sim" no item 4 ou 5 se dentro de 6 meses após a triagem ou entre a triagem e a linha de base.
   • Seção Comportamento Suicida: "Sim" em qualquer item (exceto comportamento autolesivo não suicida) se dentro de 2 anos após a triagem ou entre a triagem e a linha de base.

3. Risco significativo de síndrome aguda de abstinência alcoólica (qualquer um dos seguintes):

   • Qualquer história de Delirium Tremens ou convulsões por abstinência de álcool.
   • Pontuação de avaliação de abstinência de álcool do Clinical Institute (CIWA-Ar)> 7 na triagem ou linha de base.
4. Qualquer história de convulsões, exceto convulsões febris na infância.

5. Outros transtornos por uso de substâncias (não alcoólicas) (pelo DSM-5), como segue:

   • Qualquer transtorno por uso de cocaína ou estimulante ou presença de cocaína ou estimulante na triagem de drogas na urina na triagem.
   • Transtorno por uso moderado ou grave de todas as outras substâncias (leve permitido).

6. Uso do seguinte nos últimos 90 dias ou ≥ 5 vezes a meia-vida antes da randomização:

   • Farmacoterapia para qualquer transtorno por uso de substâncias (ex.: dissulfiram, acamprosato, modafinil, topiramato ou baclofeno).
   • Uso de metilfenidato prescrito ou outro estimulante.
   • Uso de qualquer agonista do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) para qualquer indicação.

7. História passada ou atual de qualquer transtorno mental, comportamental ou de neurodesenvolvimento, conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5) ou risco significativo de desenvolver psicose (avaliado pela tela PRIME) ou história pessoal de sintomas psicóticos (alucinações ou delírios) com ou sem diagnóstico psiquiátrico formal.

   • Indivíduos com AUD ou transtorno leve por uso de outras substâncias (exceto cocaína ou estimulantes) podem participar.
   • Indivíduos com depressão ou ansiedade bem controlada na opinião do investigador podem participar.

8. Requer tratamento com quaisquer medicamentos psicoativos, incluindo quaisquer medicamentos anticonvulsivantes (exceto medicamentos usados ​​para tratamento de insônia em curto prazo).

   • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) são permitidos se tiverem dose estável adequada por pelo menos 3 meses antes da dosagem do tratamento em estudo.

9. Ter iniciado ou mudar a intensidade de psicoterapia ou outras terapias não medicamentosas nas 6 semanas anteriores à inscrição ou falta de vontade de manter os níveis atuais de terapia psicoterapêutica e não medicamentosa desde a triagem até ou a qualquer momento durante a fase aguda de tratamento de o estudo.
10. Uso de outros medicamentos ou dispositivos em investigação no momento da triagem, ou dentro de 5 meias-vidas após a randomização, ou dentro de 30 dias, o que for mais longo, ou fez parte de qualquer estudo clínico dentro de 30 dias após a randomização.
11. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
12. História recente ou manifestações ativas clinicamente significativas de distúrbios metabólicos, hepáticos, renais (incluindo porfiria), hematológicos, pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinais, musculoesqueléticos, dermatológicos, urogenitais, neurológicos, oftálmicos ou de ouvido, nariz e garganta (ENT), ou qualquer outra condição aguda ou crônica ou uso de medicamentos que, na opinião do investigador, limitariam a capacidade do sujeito de concluir ou participar deste estudo clínico.
13. Uso concomitante de agentes conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que estes possam ser descontinuados permanentemente durante o estudo.

14. História ou diagnóstico atual de anormalidades no ECG na triagem, indicando risco significativo de segurança para os participantes do estudo, tais como:

    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas concomitantes, por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo.
    • História familiar de síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 mseg (homens); QTcF > 460 mseg (mulheres).
    • Nota: taquicardia sinusal, desvio do eixo esquerdo e alterações inespecíficas das ondas ST ou T não são excludentes.
15. Pacientes com histórico de hipertensão crônica, a menos que estejam bem controlados com tratamento anti-hipertensivo em dose estável por ≥3 meses.
16. História ou presença de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não tratado, nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.

17. Antígeno de superfície da hepatite B detectável (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.

    • Os participantes em remissão do VHC ou VIH, conforme demonstrado por uma resposta virológica sustentada (carga viral indetectável), podem ser incluídos no estudo.

18. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos, ou que possa comprometer o sujeito em caso de participação no estudo.

19. Necessidade/planeja tomar substratos do citocromo P450 (CYP)1A2 ou inibidores do CYP3A4. (Observação: os inibidores do CYP1A2 são permitidos, pois não se espera que aumentem as exposições ao TMP-301 acima do que foi demonstrado ser seguro e geralmente bem tolerado no estudo TMP-301-HNV-101.).

    • Substratos CYP1A2: (A exposição pode aumentar quando tomado com TMP-301):

      o alosetron, duloxetina, melatonina, ramelteon, tasimelteon, tizanidina, pimozida, agomelatina, tacrina, clozapina, pirfenidona, teofilina, tacrina, ropivacaína

    • Inibidores do CYP3A4: podem aumentar a exposição ao TMP-301 no estado estacionário
    • suco de toranja, suco de laranja Sevilha
    • cetoconazol, diltiazem, verapamil, claritromicina, itraconazol, eritromicina, fluconazol, ceritinibe, cobicistat, idelalisibe, indinavir. ritonavir, nefazodona, lopinavir, aprepitante, ciprofloxacino, conivaptano, crizotinibe, dronedarona, imatinibe

20. O paciente não pode:

    • Antecipe quaisquer problemas significativos com arranjos de transporte ou tempo disponível para viajar até o local do estudo e tenha planos de mudar nos próximos meses para um local que tornaria impraticável a continuação da participação no estudo.
    • Estar envolvido em quaisquer problemas legais não resolvidos que possam comprometer a continuação ou conclusão do estudo.
    • Ter quaisquer acusações pendentes por crimes violentos (não incluindo crimes de dirigir sob influência de álcool (DUI).
    • Ter algum processo judicial com decisão pendente que possa proibir a participação ou adesão ao estudo.
21. A situação de vida impede a capacidade de aderir às visitas de estudo na opinião do investigador.
22. Foi tratado anteriormente neste estudo ou randomizado ou tratado em qualquer outro estudo empregando TMP-301 (ou seja, o sujeito pode não ter recebido o medicamento do estudo e depois reinscrito).
23. Qualquer condição não identificada no protocolo que na opinião do Investigador confundiria a avaliação e interpretação dos dados do estudo ou poderia colocar o sujeito em risco.