Исследование по изучению безопасности и эффективности TMP-301 по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с расстройством, связанным с употреблением алкоголя (LIBERATE-A)

Критерии включения:

1. Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия (ICF) с заявленным желанием соблюдать все процедуры исследования и доступностью на протяжении всего исследования. На момент подписания ИКФ тест на алкотестере должен быть отрицательным (<0,01%).
2. Взрослая женщина или мужчина в возрасте от 18 до 65 лет включительно на момент скрининга.
3. Расстройство, связанное с употреблением алкоголя, средней или тяжелой степени по диагностическим критериям DSM-5 (с использованием структурированного клинического интервью для диагностического интервью DSM-5-CT) при скрининге.

4. По крайней мере, 8 дней употребления алкоголя в течение предыдущих 4 недель (по данным Timeline Follow Back) на момент скрининга.

   • Дни сильного употребления алкоголя (HDD): ≥4 порций/день для женщин, ≥5 порций/день для мужчин.
   • Стандартный напиток определяется как 12 унций (350 мл) 5%-го пива, 5 унций (150 мл) 12%-го вина или 1,5 унции (44 мл) 80-процентного (40%) дистиллированного спирта.
5. Обращается за лечением от AUD с желанием сократить или прекратить употребление алкоголя во время скрининга.
6. По данным самооценки (TLFB), за последние 7 дней не было дней с тяжелым употреблением алкоголя и показания алкотестера <0,01% на исходном уровне.
7. ИМТ от ≥18,0 до ≤40,0 кг/м2 при скрининге.

8. Отсутствие клинически значимых результатов (по мнению исследователя) при физикальном осмотре, ЭКГ, показателях жизнедеятельности или клинических лабораторных исследованиях при скрининге. Должны быть соблюдены следующие критерии:

   • Систолическое артериальное давление (САД) 90–140 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление (ДАД) 50–90 мм рт. ст. включительно (среднее значение трех показаний) при скрининге и исходном уровне.
   • Аланин-трансаминаза (АЛТ) и аспартаттрансфераза (АСТ) < 3-кратной верхней границы нормы, а общий билирубин < верхней границы нормы.
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
   • Отрицательный результат анализа мочи на наркотики (разрешены каннабис и котинин).
9. Умеет хорошо общаться и понимать письменные инструкции.

10. Согласитесь применять высокоэффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и продолжая в течение 30 дней (женщины) или 90 дней (мужчины) после окончания исследуемого лечения.

    • Для женщин любое из следующего (донорство яйцеклеток/яйцеклеток не допускается):

      • Воздержание от гетеросексуальных контактов.
      • Постменопауза: отсутствие менструации ≥ 12 месяцев (без альтернативного заболевания) и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 40 мМЕ/мл при скрининге.
      • Хирургическая стерильность: двусторонняя овариэктомия, сальпингэктомия, перевязка маточных труб или гистерэктомия за ≥180 дней до скрининга.
      • Противозачаточный имплантат или внутриматочная спираль.

    • Для мужчин любое из следующего (донорство спермы не допускается):

      • Воздержание от гетеросексуальных контактов.
      • Мужской презерватив со спермицидом или мужской презерватив с вагинальным спермицидом (гель, пена или суппозиторий).
      • Хирургическая стерильность: после вазэктомии или двусторонней орхиэктомии за ≥180 дней до скрининга.

Критерии исключения:

1. История гиперчувствительности к TMP-301 или другим антагонистам mGluR5.

2. Признаки суицидального риска по оценке Колумбийской шкалы тяжести самоубийств при скрининге или исходном уровне следующие:

   • Раздел «Суицидальные мысли»: «Да» по пунктам 4 или 5, если прошло не более 6 месяцев после скрининга или между скринингом и исходным уровнем.
   • Раздел «Суицидальное поведение»: «Да» по любому пункту (кроме несуицидального самоповреждающего поведения), если в течение 2 лет после скрининга или между скринингом и исходным уровнем.

3. Значительный риск острого синдрома отмены алкоголя (любое из следующего):

   • Любая история белой горячки или судорог, вызванных отменой алкоголя.
   • Оценка отмены алкоголя, проведенная Клиническим институтом (CIWA-Ar): оценка >7 на момент скрининга или исходного уровня.
4. Любая история судорог, за исключением фебрильных судорог в детстве.

5. Другие (неалкогольные) расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (по DSM-5):

   • Любое расстройство, связанное с употреблением кокаина или стимуляторов, или наличие кокаина или стимуляторов в моче при проверке на наркотики.
   • Умеренное или тяжелое расстройство, связанное с употреблением всех других веществ (легкая степень разрешена).

6. Использование следующих препаратов в течение последних 90 дней или период полувыведения, в ≥ 5 раз превышающий период до рандомизации:

   • Фармакотерапия любого расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ (например, дисульфирам, акампросат, модафинил, топирамат или баклофен).
   • Использование назначенного метилфенидата или другого стимулятора.
   • Использование любого агониста глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) по любому показанию.

7. Наличие в прошлом или настоящем анамнеза любого психического, поведенческого расстройства или расстройства нервно-психического развития, как это определено в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5), или значительный риск развития психоза (по оценке скрининга PRIME) или личный анамнез психотические симптомы (галлюцинации или бред) с формальным психиатрическим диагнозом или без него.

   • В программе могут участвовать лица с AUD или легким расстройством, вызванным употреблением других психоактивных веществ (кроме кокаина и стимуляторов).
   • В исследовании могут участвовать лица с хорошо контролируемой депрессией или тревогой, по мнению исследователя.

8. Требуется лечение любыми психоактивными препаратами, включая любые противосудорожные препараты (кроме препаратов, применяемых для кратковременного лечения бессонницы).

   • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) разрешены, если они имеют адекватную стабильную дозу в течение как минимум 3 месяцев до приема исследуемого препарата.

9. Начало или изменение интенсивности психотерапии или других немедикаментозных методов лечения в течение 6 недель до включения в программу или нежелание поддерживать текущий уровень психотерапевтической и немедикаментозной терапии с момента скрининга во время или в любой момент во время фазы острого лечения. изучение.
10. Использование других исследуемых препаратов или устройств во время скрининга, или в течение 5 периодов полураспада с момента рандомизации, или в течение 30 дней, в зависимости от того, какой из них дольше, или было частью любого клинического исследования в течение 30 дней с момента рандомизации.
11. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
12. Недавний анамнез или активные клинически значимые проявления метаболических, печеночных, почечных (включая порфирию), гематологических, легочных, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, скелетно-мышечных, дерматологических, урогенитальных, неврологических, офтальмологических или заболеваний ушей, носа и горла (ЛОР) или любых других другое острое или хроническое состояние или прием лекарств, которые, по мнению исследователя, ограничили бы способность субъекта завершить или принять участие в этом клиническом исследовании.
13. Одновременное применение препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT, за исключением случаев, когда их прием может быть окончательно прекращен на время исследования.

14. Анамнез или текущий диагноз отклонений ЭКГ при скрининге, указывающий на значительный риск безопасности для субъектов, участвующих в исследовании, таких как:

    • Сопутствующие клинически значимые нарушения ритма сердца, например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора.
    • Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 мс (мужчины); QTcF > 460 мс (женщины).
    • Примечание. Синусовая тахикардия, отклонение оси влево и неспецифические изменения зубца ST или Т не являются исключительными.
15. Пациенты с хронической гипертензией в анамнезе, если только она не контролируется путем приема антигипертензивных препаратов в стабильной дозе в течение ≥3 месяцев.
16. Анамнез или наличие злокачественных новообразований любой системы органов (кроме локализованного базальноклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ), леченных или нелеченых, в течение последних 5 лет, независимо от того, были ли признаки местного рецидива или метастазов.

17. Обнаруживаемый поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.

    • В исследование могут быть включены участники с ремиссией ВГС или ВИЧ, о чем свидетельствует устойчивый вирусологический ответ (неопределяемая вирусная нагрузка).

18. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может существенно изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств или которое может поставить под угрозу участие субъекта в исследовании.

19. Необходимо/планируем принимать либо субстраты цитохрома Р450 (CYP)1А2, либо ингибиторы CYP3A4. (Примечание: ингибиторы CYP1A2 разрешены, поскольку не предполагается, что они будут увеличивать воздействие TMP-301 выше уровня, который был показан в исследовании TMP-301-HNV-101 как безопасный и в целом хорошо переносимый).

    • Субстраты CYP1A2: (Воздействие может увеличиться при приеме с TMP-301):

      о алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, тазимелтеон, тизанидин, пимозид, агомелатин, такрин, клозапин, пирфенидон, теофиллин, такрин, ропивакаин

    • Ингибиторы CYP3A4: могут увеличить воздействие TMP-301 в равновесном состоянии.
    • грейпфрутовый сок, сок севильского апельсина
    • кетоконазол, дилтиазем, верапамил, кларитромицин, итраконазол, эритромицин, флуконазол, церитиниб, кобицистат, иделалисиб, индинавир. ритонавир, нефазодон, лопинавир, апрепитант, ципрофлоксацин, кониваптан, кризотиниб, дронедарон, иматиниб

20. Пациент не может:

    • Предусмотрите любые серьезные проблемы с транспортировкой или наличием времени для поездки к месту исследования и планируйте в течение следующих месяцев переехать в место, где дальнейшее участие в исследовании будет непрактичным.
    • Быть вовлеченным в любые нерешенные юридические проблемы, которые могут поставить под угрозу продолжение или завершение исследования.
    • Иметь какие-либо ожидающие рассмотрения обвинения в насильственных преступлениях (не включая вождение в нетрезвом виде (DUI)).
    • Иметь какое-либо судебное дело с ожидающим решения решением, которое может запретить участие или соблюдение требований в исследовании.
21. Условия проживания, по мнению исследователя, исключают возможность придерживаться ознакомительных визитов.
22. Ранее проходил лечение в этом исследовании или был рандомизирован или проходил лечение в любом другом исследовании с использованием TMP-301 (т. е. субъект мог не получать исследуемый препарат, а затем быть повторно включенным в исследование).
23. Любое состояние, не указанное в протоколе, которое, по мнению исследователя, может затруднить оценку и интерпретацию данных исследования или может подвергнуть субъекта риску.