Uno studio per indagare la sicurezza e l'efficacia del TMP-301 rispetto al placebo in pazienti adulti con disturbo da consumo di alcol (LIBERATE-A)

Criteri di inclusione:

1. Fornitura di un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato con la dichiarata volontà di rispettare tutte le procedure di studio e disponibilità per la durata dello studio. Un test dell'etilometro deve essere negativo (<0,01%) al momento della firma dell'ICF.
2. Donne o uomini adulti, di età compresa tra 18 e 65 anni compresi, al momento dello screening.
3. Disturbo da uso di alcol, moderato o grave secondo i criteri diagnostici del DSM-5 (utilizzando l'intervista clinica strutturata per l'intervista diagnostica del DSM-5-CT) allo screening.

4. Almeno 8 giorni di consumo eccessivo di alcol nelle 4 settimane precedenti (secondo Timeline Follow Back) allo screening.

   • Giorni di consumo eccessivo (HDD): ≥4 drink/giorno per le donne, ≥5 drink/giorno per gli uomini.
   • Una bevanda standard è definita come 12 once (350 ml) di birra al 5%, 5 once (150 ml) di vino al 12% o 1,5 once (44 ml) di alcol distillato a gradazione 80 (40%).
5. In cerca di cure per l'AUD, con il desiderio di ridurre o cessare il consumo di alcol allo screening.
6. Auto-riferito (TLFB): nessun giorno di consumo di alcol pesante negli ultimi 7 giorni e etilometro <0,01% al basale.
7. BMI da ≥18,0 a ≤40,0 kg/m2 allo screening.

8. Nessun risultato clinicamente significativo (a giudizio dello sperimentatore) sull'esame fisico, sull'ECG, sui segni vitali o sui test clinici di laboratorio allo screening. Devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) 90-140 mmHg e pressione arteriosa diastolica (DBP) 50-90 mmHg, inclusa (media di tre letture) allo screening e al basale.
   • Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transferasi (AST) < 3 volte il limite superiore della norma e bilirubina totale < limite superiore della norma.
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Screening antidroga nelle urine negativo allo screening (sono consentite cannabis e cotinina).
9. In grado di comunicare bene e comprendere istruzioni scritte.

10. Accettare di praticare un controllo delle nascite altamente efficace iniziando dallo screening e continuando per 30 giorni (femmine) o 90 giorni (maschi) dopo la fine del trattamento in studio.

    • Per le femmine, una delle seguenti condizioni (non è consentita la donazione di ovociti/ovuli):

      • Astinenza dai rapporti eterosessuali.
      • Postmenopausa: assenza di mestruazioni ≥ 12 mesi (senza una condizione medica alternativa) e ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 mIU/mL allo screening.
      • Chirurgicamente sterile: ovariectomia bilaterale, salpingectomia, legatura delle tube o isterectomia ≥ 180 giorni prima dello screening.
      • Impianto contraccettivo o dispositivo intrauterino.

    • Per gli uomini una delle seguenti opzioni (non è consentita la donazione di sperma):

      • Astinenza dai rapporti eterosessuali.
      • Preservativo maschile con spermicida o preservativo maschile con spermicida vaginale (gel, schiuma o supposta).
      • Chirurgicamente sterile: post vasectomia o orchiectomia bilaterale ≥180 giorni prima dello screening.

Criteri di esclusione:

1. Storia di ipersensibilità al TMP-301 o ad altri antagonisti mGluR5.

2. Evidenza del rischio suicidario valutato dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale allo screening o al basale come segue:

   • Sezione Ideazione suicidaria: "Sì" al punto 4 o 5 se entro 6 mesi dallo screening o tra lo screening e il basale.
   • Sezione Comportamento suicidario: "Sì" su qualsiasi elemento (eccetto comportamento autolesivo non suicidario) se entro 2 anni dallo screening o tra lo screening e il basale.

3. Rischio significativo di sindrome da astinenza acuta da alcol (uno dei seguenti):

   • Qualsiasi storia di Delirium Tremens o convulsioni da astinenza da alcol.
   • Punteggio CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol) >7 allo screening o al basale.
4. Qualsiasi storia di convulsioni, eccetto convulsioni febbrili da bambino.

5. Altri disturbi da uso di sostanze (non alcolici) (secondo il DSM-5) come segue:

   • Qualsiasi disturbo da uso di cocaina o stimolanti o presenza di cocaina o stimolanti nelle urine allo screening antidroga.
   • Disturbo da uso moderato o grave di tutte le altre sostanze (ammesso lieve).

6. Uso dei seguenti medicinali negli ultimi 90 giorni o ≥ 5 volte l'emivita prima della randomizzazione:

   • Farmacoterapia per qualsiasi disturbo da uso di sostanze (ad esempio: disulfiram, acamprosato, modafinil, topiramato o baclofene).
   • Uso del metilfenidato o di altri stimolanti prescritti.
   • Uso di qualsiasi agonista del peptide 1 (GLP-1) simile al glucagone per qualsiasi indicazione.

7. Storia passata o attuale di qualsiasi disturbo mentale, comportamentale o dello sviluppo neurologico come definito dal Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM-5) o rischio significativo di sviluppare una psicosi (valutato mediante lo schermo PRIME) o una storia personale di sintomi psicotici (allucinazioni o deliri) con o senza una diagnosi psichiatrica formale.

   • Possono partecipare individui con AUD o lieve disturbo da uso di altre sostanze (ad eccezione di cocaina o stimolanti).
   • Possono partecipare individui con depressione o ansia ben controllate secondo l'opinione dello sperimentatore.

8. Richiede un trattamento con qualsiasi farmaco psicoattivo, compresi eventuali farmaci antiepilettici (ad eccezione dei farmaci utilizzati per il trattamento a breve termine dell'insonnia).

   • Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono ammessi se hanno una dose stabile adeguata per almeno 3 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio.

9. Aver avuto inizio, o cambiamento di intensità, di psicoterapia o altre terapie non farmacologiche nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento o riluttanza a mantenere gli attuali livelli di terapia psicoterapeutica e non farmacologica dallo screening durante o in qualsiasi momento durante la fase di trattamento acuto del lo studio.
10. Uso di altri farmaci o dispositivi sperimentali al momento dello screening, o entro 5 emivite dalla randomizzazione, o entro 30 giorni, a seconda di quale periodo sia più lungo, o abbia fatto parte di qualsiasi studio clinico entro 30 giorni dalla randomizzazione.
11. Femmine in gravidanza o in allattamento (in allattamento).
12. Anamnesi recente o manifestazioni attive clinicamente significative di disturbi metabolici, epatici, renali (inclusa la porfiria), ematologici, polmonari, cardiovascolari, gastrointestinali, muscoloscheletrici, dermatologici, urogenitali, neurologici, oftalmici o di disturbi dell'orecchio, del naso e della gola (ORL) o qualsiasi altro altra condizione acuta o cronica o uso di farmaci che, secondo l'opinione dello sperimentatore, limiterebbe la capacità del soggetto di completare o partecipare a questo studio clinico.
13. Uso concomitante di agenti noti per prolungare l'intervallo QT a meno che questi non possano essere interrotti permanentemente per la durata dello studio.

14. Storia o diagnosi attuale di anomalie dell'ECG allo screening che indicano un rischio significativo per la sicurezza per i soggetti partecipanti allo studio come:

    • Aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative, ad esempio tachicardia ventricolare sostenuta e blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker.
    • Storia familiare di sindrome del QT lungo o storia familiare nota di torsioni di punta.
    • QTcF > 450 msec (maschi); QTcF > 460 msec (femmine).
    • Nota: la tachicardia sinusale, la deviazione dell'asse sinistro e le modifiche aspecifiche dell'onda ST o T non sono esclusive.
15. Pazienti con storia di ipertensione cronica, a meno che non siano ben controllati assumendo un trattamento antipertensivo a una dose stabile per ≥ 3 mesi.
16. Anamnesi o presenza di tumore maligno di qualsiasi sistema organico (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o cancro cervicale in situ), trattato o non trattato, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi fosse evidenza di recidiva locale o metastasi.

17. Anticorpo rilevabile di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) o anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.

    • I partecipanti in remissione per HCV o HIV, come dimostrato da una risposta virologica sostenuta (carica virale non rilevabile) possono essere arruolati nello studio.

18. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare significativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci, o che possa mettere a repentaglio il soggetto in caso di partecipazione allo studio.

19. Necessità/programmazione di assumere substrati del citocromo P450 (CYP)1A2 o inibitori del CYP3A4. (Nota: gli inibitori del CYP1A2 sono consentiti, poiché non si prevede che aumentino le esposizioni al TMP-301 oltre quanto dimostrato come sicuro e generalmente ben tollerato nello studio TMP-301-HNV-101.).

    • Substrati CYP1A2: (L'esposizione potrebbe aumentare se assunto con TMP-301):

      o alosetron, duloxetina, melatonina, ramelteon, tasimelteon, tizanidina, pimozide, agomelatina, tacrina, clozapina, pirfenidone, teofillina, tacrina, ropivacaina

    • Inibitori del CYP3A4: potrebbero aumentare l’esposizione al TMP-301 allo stato stazionario
    • succo di pompelmo, succo d'arancia di Siviglia
    • ketoconazolo, diltiazem, verapamil, claritromicina, itraconazolo, eritromicina, fluconazolo, ceritinib, cobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodone, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, dronedarone, imatinib

20. Il paziente non può:

    • Anticipare eventuali problemi significativi con le modalità di trasporto o il tempo disponibile per recarsi al luogo dello studio e pianificare eventuali spostamenti nei prossimi mesi in un luogo che renderebbe impraticabile la continua partecipazione allo studio.
    • Essere coinvolti in eventuali problemi legali irrisolti che potrebbero mettere a repentaglio la continuazione o il completamento dello studio.
    • Avere accuse pendenti per crimini violenti (esclusi i reati di guida sotto l'influenza (DUI)).
    • Avere qualsiasi causa giudiziaria con una decisione pendente che potrebbe vietare la partecipazione o l'adesione allo studio.
21. Secondo l'opinione dello sperimentatore, la situazione di vita preclude la possibilità di aderire alle visite di studio.
22. È stato precedentemente trattato in questo studio o randomizzato o trattato in qualsiasi altro studio che impiega TMP-301 (vale a dire, il soggetto potrebbe non aver ricevuto il farmaco in studio e quindi arruolarsi nuovamente).
23. Qualsiasi condizione non identificata nel protocollo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere la valutazione e l'interpretazione dei dati dello studio o potrebbe mettere a rischio il soggetto.