En studie för att undersöka säkerheten och effekten av TMP-301 jämfört med placebo hos vuxna patienter med alkoholmissbruk (LIBERATE-A)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat Informed Consent Form (ICF) med en uttalad vilja att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under studiens varaktighet. Ett alkomtest måste vara negativt (<0,01 %) vid tidpunkten för ICF-signeringen.
2. Vuxna kvinnor eller män, 18 till 65 år inklusive, vid tidpunkten för screening.
3. Alkoholmissbruksstörning, måttlig eller svår enligt DSM-5 diagnostiska kriterier (med hjälp av Structured Clinical Interview for DSM-5-CT diagnostisk intervju) vid screening.

4. Minst 8 drickande dagar under de föregående 4 veckorna (av Timeline Follow Back) vid screening.

   • Heavy Drinking Days (HDD): ≥4 drinkar/dag för kvinnor, ≥5 drinkar/dag för män.
   • En standarddryck definieras som 12 ounces (350 ml) 5% öl, 5 ounces (150 ml) 12% vin eller 1,5 ounces (44 ml) 80-proof (40%) destillerad sprit.
5. Söker behandling för AUD, med en önskan att minska eller sluta använda alkohol vid screening.
6. Självrapporterad (TLFB) inga dagar med tungt drickande under de senaste 7 dagarna och alkomätare <0,01 % vid baslinjen.
7. BMI på ≥18,0 till ≤40,0 kg/m2 vid screening.

8. Inga kliniskt signifikanta fynd (enligt utredarens åsikt) på fysisk undersökning, EKG, vitala tecken eller kliniska laboratorietester vid screening. Följande kriterier måste uppfyllas:

   • Systoliskt blodtryck (SBP) 90-140 mmHg och diastoliskt blodtryck (DBP) 50-90 mmHg, inklusive (genomsnitt av tre avläsningar) vid screening och baslinje.
   • Alanintransaminas (ALT) och aspartattransferas (ASAT) < 3x övre normalgräns och total bilirubin < övre normalgräns.
   • Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Negativ urinläkemedelsscreening vid screening (cannabis och kotinin är tillåtna).
9. Kan kommunicera väl och förstå skriftliga instruktioner.

10. Gå med på att utöva mycket effektiv preventivmedel med början vid screening och fortsätter i 30 dagar (kvinnor) eller 90 dagar (män) efter att studiebehandlingen avslutats.

    • För honor något av följande (ingen donation av ägg/ägg är tillåten):

      • Avhållsamhet från heterosexuellt samlag.
      • Postmenopausal: frånvaro av menstruation ≥ 12 månader (utan alternativt medicinskt tillstånd) och follikelstimulerande hormon (FSH) ≥ 40 mIU/ml vid screening.
      • Kirurgiskt steril: bilateral ooforektomi, salpingektomi, tubal ligering eller hysterektomi ≥180 dagar före screening.
      • Preventivmedelsimplantat eller intrauterin enhet.

    • För män något av följande (ingen donation av spermier är tillåten):

      • Avhållsamhet från heterosexuellt samlag.
      • Manlig kondom med spermiedödande medel eller manlig kondom med vaginal spermiedödande medel (gel, skum eller stolpiller).
      • Kirurgiskt steril: efter vasektomi eller bilateral orkiektomi ≥180 dagar före screening.

Uteslutningskriterier:

1. Anamnes med överkänslighet mot TMP-301 eller andra mGluR5-antagonister.

2. Bevis på suicidalrisk bedömd av Columbia-Suicide Severity Rating Scale vid screening eller baslinje enligt följande:

   • Avsnittet om självmordstankar: "Ja" på punkt 4 eller 5 om inom 6 månader efter screening eller mellan screening och baslinje.
   • Sektionen för självmordsbeteende: "Ja" på alla föremål (förutom icke-suicidalt självskadebeteende) om inom 2 år efter screening eller mellan screening och baslinje.

3. Betydande risk för akut alkoholabstinenssyndrom (något av följande):

   • Någon historia av Delirium Tremens eller anfall från alkoholabstinens.
   • Clinical Institute Abstinensbedömning för alkohol (CIWA-Ar) poäng >7 vid screening eller baslinje.
4. Någon historia av anfall, förutom feberkramper som barn.

5. Andra (icke-alkoholfria) missbruksstörningar (av DSM-5) enligt följande:

   • Varje störning av kokain- eller stimulantiabruk eller förekomst av kokain eller stimulantia i urin drogscreening vid screening.
   • Måttlig eller allvarlig användningsstörning av alla andra substanser (lindrig tillåten).

6. Användning av följande inom de senaste 90 dagarna eller ≥ 5 gånger halveringstiden före randomisering:

   • Farmakoterapi för alla missbruksstörningar (t.ex.: disulfiram, akamprosat, modafinil, topiramat eller baklofen).
   • Användning av föreskrivet metylfenidat eller annat stimulerande medel.
   • Användning av någon glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) agonist för alla indikationer.

7. Tidigare eller aktuell historia av någon psykisk störning, beteendestörning eller neuroutvecklingsstörning enligt definitionen i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) eller betydande risk för att utveckla en psykos (bedömd av PRIME-skärmen) eller en personlig historia av psykotiska symtom (hallucinationer eller vanföreställningar) med eller utan en formell psykiatrisk diagnos.

   • Individer med AUD eller lindriga missbruksstörningar (förutom kokain eller stimulantia) kan delta.
   • Individer med välkontrollerad depression eller ångest enligt utredaren kan delta.

8. Kräver behandling med alla psykoaktiva mediciner, inklusive alla anti-anfallsmediciner (förutom mediciner som används för korttidsbehandling av sömnlöshet).

   • Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) är tillåtna om de har en adekvat stabil dos i minst 3 månader före studiebehandlingsdosering.

9. Efter att ha påbörjat, eller ändrat intensitet av, psykoterapi eller andra icke-drogterapier inom 6 veckor före inskrivningen eller ovilja att upprätthålla nuvarande psykoterapeutiska och icke-drogterapinivåer från screening genom eller när som helst under den akuta behandlingsfasen av studien.
10. Användning av andra prövningsläkemedel eller utrustning vid tidpunkten för screening, eller inom 5 halveringstider efter randomisering, eller inom 30 dagar, beroende på vilket som är längre, eller har varit en del av någon klinisk studie inom 30 dagar efter randomisering.
11. Gravida eller ammande (digivande) kvinnor.
12. Nya anamnes eller aktiva kliniskt signifikanta manifestationer av metabola, lever-, njur- (inklusive porfyri), hematologiska, pulmonella, kardiovaskulära, gastrointestinala, muskuloskeletala, dermatologiska, urogenitala, neurologiska, oftalmiska eller öron-, näs- och halssjukdomar (ENT) annat akut eller kroniskt tillstånd eller läkemedelsanvändning som, enligt utredarens uppfattning, skulle begränsa försökspersonens förmåga att slutföra eller delta i denna kliniska studie.
13. Samtidig användning av medel som är kända för att förlänga QT-intervallet om inte dessa kan avbrytas permanent under studiens varaktighet.

14. Historik eller aktuell diagnos av EKG-avvikelser vid screening som indikerar betydande risk för säkerhet för försökspersoner som deltar i studien, såsom:

    • Samtidiga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, och kliniskt signifikant andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) blockering utan pacemaker.
    • Historik med familjärt långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 msek (hanar); QTcF > 460 msek (honor).
    • Obs: sinustakykardi, vänsteraxelavvikelse och ospecifika ST- eller T-vågsförändringar är inte uteslutande.
15. Patienter med kronisk hypertoni i anamnesen, såvida de inte kontrolleras väl genom att ta antihypertensiv behandling i en stabil dos i ≥3 månader.
16. Historik eller förekomst av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in-situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, under de senaste 5 åren, oavsett om det fanns tecken på lokalt återfall eller metastaser.

17. Detekterbar hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virusantikropp (HCV Ab) eller antikropp mot humant immunbristvirus (HIV) vid screening.

    • Deltagare i remission för HCV eller HIV, vilket visas genom ett ihållande virologiskt svar (odetekterbar virusmängd) kan inkluderas i studien.

18. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, eller som kan äventyra försökspersonen vid deltagande i studien.

19. Behöver/planerar att ta eller substrat av cytokrom P450 (CYP)1A2 eller hämmare av CYP3A4. (Notera: CYP1A2-hämmare är tillåtna, eftersom de inte förväntas öka exponeringen för TMP-301 utöver vad som visades vara säkert och allmänt vältolererat i studien TMP-301-HNV-101.).

    • CYP1A2-substrat: (Exponeringen kan öka när den tas med TMP-301):

      o alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, tasimelteon, tizanidin, pimozid, agomelatin, takrin, klozapin, pirfenidon, teofyllin, takrin, ropivakain

    • CYP3A4-hämmare: Kan öka exponeringen för TMP-301 vid steady-state
    • grapefruktjuice, Sevilla apelsinjuice
    • ketokonazol, diltiazem, verapamil, klaritromycin, itrakonazol, erytromycin, flukonazol, ceritinib, kobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodon, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacin, conivaptan, crizotinib, dronedaron, imatinib

20. Patienten kan inte:

    • Förutse eventuella betydande problem med transportarrangemang eller tillgänglig tid för att resa till studieplatsen och ha några planer på att flytta inom de närmaste månaderna till en plats som skulle göra fortsatt deltagande i studien opraktisk.
    • Var involverad i alla olösta juridiska problem som kan äventyra fortsättningen eller slutförandet av studien.
    • Har några pågående anklagelser för våldsbrott (exklusive Driving Under the Influence (DUI)-brott).
    • Har något rättsfall med ett pågående beslut som kan förbjuda deltagande eller efterlevnad i studien.
21. Levnadssituationen utesluter en förmåga att hålla sig till studiebesök enligt utredarens uppfattning.
22. Har tidigare behandlats i denna studie eller randomiserats eller behandlats i någon annan studie som använder TMP-301 (dvs försökspersonen kanske inte har fått studieläkemedlet och sedan återregistrerats).
23. Varje tillstånd som inte identifierats i protokollet som enligt utredarens åsikt skulle förvirra utvärderingen och tolkningen av studiedata eller kan utsätta försökspersonen för risk.