Studie ke zkoumání bezpečnosti a účinnosti TMP-301 ve srovnání s placebem u dospělých pacientů s poruchou užívání alkoholu (LIBERATE-A)

Kritéria zahrnutí:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu (ICF) s deklarovanou ochotou dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie. Dechová zkouška musí být v době podpisu ICF negativní (<0,01 %).
2. Dospělá žena nebo muž ve věku 18 až 65 let včetně, v době screeningu.
3. Porucha užívání alkoholu, střední nebo závažná podle diagnostických kritérií DSM-5 (s použitím strukturovaného klinického rozhovoru pro diagnostický rozhovor DSM-5-CT) při screeningu.

4. Minimálně 8 dní těžkého pití během předchozích 4 týdnů (podle časové osy Follow Back) při screeningu.

   • Dny těžkého pití (HDD): ≥4 nápoje/den pro ženy, ≥5 nápojů/den pro muže.
   • Standardní nápoj je definován jako 12 uncí (350 ml) 5% piva, 5 uncí (150 ml) 12% vína nebo 1,5 unce (44 ml) 80-proof (40%) destilované lihoviny.
5. Hledá léčbu AUD s přáním omezit nebo ukončit užívání alkoholu při screeningu.
6. Vlastní hlášení (TLFB) žádné dny těžkého pití za posledních 7 dní a dechový test <0,01 % na začátku.
7. BMI ≥18,0 až ≤40,0 kg/m2 při screeningu.

8. Žádné klinicky významné nálezy (podle názoru zkoušejícího) na fyzickém vyšetření, EKG, vitálních funkcích nebo klinických laboratorních testech při screeningu. Musí být splněna následující kritéria:

   • Systolický krevní tlak (SBP) 90-140 mmHg a diastolický krevní tlak (DBP) 50-90 mmHg, včetně (průměr ze tří měření) při screeningu a výchozí hodnotě.
   • Alanintransamináza (ALT) a aspartáttransferáza (AST) < 3x horní hranice normy a celkový bilirubin < horní hranice normy.
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Negativní screening drog v moči při screeningu (konopí a kotinin jsou povoleny).
9. Dokáže dobře komunikovat a rozumí písemným pokynům.

10. Souhlasíte s tím, že budete praktikovat vysoce účinnou antikoncepci počínaje screeningem a pokračovat po dobu 30 dnů (ženy) nebo 90 dnů (muži) po ukončení studijní léčby.

    • Pro ženy některý z následujících (není povoleno darování vajíček/vajíček):

      • Abstinence od heterosexuálního styku.
      • Postmenopauza: absence menstruace ≥ 12 měsíců (bez alternativního zdravotního stavu) a folikuly stimulující hormon (FSH) ≥ 40 mIU/ml při screeningu.
      • Chirurgicky sterilní: bilaterální ooforektomie, salpingektomie, podvázání vejcovodů nebo hysterektomie ≥180 dní před screeningem.
      • Antikoncepční implantát nebo nitroděložní tělísko.

    • Pro muže kterékoli z následujících (darování spermatu není povoleno):

      • Abstinence od heterosexuálního styku.
      • Mužský kondom se spermicidem nebo mužský kondom s vaginálním spermicidem (gel, pěna nebo čípek).
      • Chirurgicky sterilní: po vasektomii nebo bilaterální orchiektomii ≥180 dní před screeningem.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza přecitlivělosti na TMP-301 nebo jiné antagonisty mGluR5.

2. Důkazy o riziku sebevraždy hodnocené Columbia-Suicide Severity Rating Scale při screeningu nebo na začátku takto:

   • Oddíl sebevražedných myšlenek: „Ano“ v položce 4 nebo 5, pokud do 6 měsíců od screeningu nebo mezi screeningem a výchozí hodnotou.
   • Část Sebevražedné chování: „Ano“ pro jakoukoli položku (kromě sebepoškozujícího chování, které není sebevražedné), pokud do 2 let od screeningu nebo mezi screeningem a výchozí hodnotou.

3. Významné riziko akutního abstinenčního syndromu (kterýkoli z následujících):

   • Jakákoli anamnéza Delirium Tremens nebo záchvaty z odnětí alkoholu.
   • Hodnocení klinického ústavu pro alkohol (CIWA-Ar) skóre > 7 při screeningu nebo výchozí hodnotě.
4. Jakákoli anamnéza křečí, kromě febrilních křečí v dětství.

5. Jiné poruchy užívání (nealkoholových) látek (podle DSM-5) takto:

   • Jakákoli porucha užívání kokainu nebo stimulantů nebo přítomnost kokainu nebo stimulantu v moči při screeningu.
   • Středně těžká nebo závažná porucha užívání všech ostatních látek (mírná povolena).

6. Použití následujících během posledních 90 dnů nebo ≥ 5násobku poločasu před randomizací:

   • Farmakoterapie pro jakoukoli poruchu užívání látek (např.: disulfiram, akamprosát, modafinil, topiramát nebo baklofen).
   • Použití předepsaného methylfenidátu nebo jiného stimulantu.
   • Použití jakéhokoli agonisty glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) pro jakoukoli indikaci.

7. Minulá nebo současná anamnéza jakékoli duševní poruchy, poruchy chování nebo neurovývojové poruchy, jak je definována v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch, páté vydání (DSM-5) nebo významné riziko rozvoje psychózy (posouzeno na obrazovce PRIME) nebo osobní anamnéza psychotické symptomy (halucinace nebo bludy) s formální psychiatrickou diagnózou nebo bez ní.

   • Zúčastnit se mohou jedinci s AUD nebo mírnou poruchou užívání jiných látek (kromě kokainu nebo stimulantů).
   • Zúčastnit se mohou jedinci s dobře kontrolovanou depresí nebo úzkostí podle názoru zkoušejícího.

8. Vyžaduje léčbu jakýmikoli psychoaktivními léky, včetně jakýchkoli léků proti záchvatům (kromě léků používaných ke krátkodobé léčbě nespavosti).

   • Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou povoleny, pokud mají adekvátní stabilní dávku po dobu alespoň 3 měsíců před dávkováním studijní léčby.

9. Zahájení nebo změna intenzity psychoterapie nebo jiných nelékových terapií během 6 týdnů před zařazením do studie nebo neochota udržovat současnou úroveň psychoterapeutické a nelékové terapie od screeningu přes fázi akutní léčby nebo kdykoli během ní studie.
10. Použití jiných hodnocených léků nebo zařízení v době screeningu nebo během 5 poločasů randomizace nebo do 30 dnů, podle toho, co je delší, nebo bylo součástí jakékoli klinické studie do 30 dnů od randomizace.
11. Těhotné nebo kojící (kojící) samice.
12. Nedávná anamnéza nebo aktivní klinicky významné projevy metabolických, jaterních, renálních (včetně porfyrie), hematologických, plicních, kardiovaskulárních, gastrointestinálních, muskuloskeletálních, dermatologických, urogenitálních, neurologických, očních nebo ušních, nosních a krčních (ENT) poruch nebo jakýchkoli jiný akutní nebo chronický stav nebo užívání léků, které by podle názoru zkoušejícího omezily schopnost subjektu dokončit nebo se zúčastnit této klinické studie.
13. Současné užívání látek, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze trvale přerušit po dobu trvání studie.

14. Anamnéza nebo současná diagnóza abnormalit EKG při screeningu indikující významné riziko bezpečnosti pro subjekty účastnící se studie, jako jsou:

    • Současné klinicky významné srdeční arytmie, např. setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významný atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru.
    • Historie familiárního syndromu dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 ms (muži); QTcF > 460 ms (samice).
    • Poznámka: sinusová tachykardie, odchylka levé osy a nespecifické změny ST nebo T vlny nejsou vylučující.
15. Pacienti s chronickou hypertenzí v anamnéze, pokud nejsou dobře kontrolováni užíváním antihypertenzní léčby ve stabilní dávce po dobu ≥ 3 měsíců.
16. Anamnéza nebo přítomnost malignity jakéhokoli orgánového systému (jiného než lokalizovaný bazocelulární karcinom kůže nebo in-situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​během posledních 5 let, bez ohledu na to, zda byla prokázána lokální recidiva nebo metastázy.

17. Detekovatelný povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátka proti viru hepatitidy C (HCV Ab) nebo protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.

    • Do studie mohou být zařazeni účastníci v remisi pro HCV nebo HIV, jak je prokázáno trvalou virologickou odpovědí (nedetekovatelná virová zátěž).

18. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků nebo který může ohrozit subjekt v případě účasti ve studii.

19. Potřeba/plánovat příjem nebo substráty cytochromu P450 (CYP)1A2 nebo inhibitory CYP3A4. (Poznámka: Inhibitory CYP1A2 jsou povoleny, protože se neočekává, že zvýší expozici TMP-301 nad úroveň, která se ukázala jako bezpečná a obecně dobře tolerovaná ve studii TMP-301-HNV-101.).

    • Substráty CYP1A2: (Při užívání s TMP-301 se expozice může zvýšit):

      o alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, tasimelteon, tizanidin, pimozid, agomelatin, takrin, klozapin, pirfenidon, theofylin, takrin, ropivakain

    • Inhibitory CYP3A4: V ustáleném stavu mohou zvýšit expozici TMP-301
    • grapefruitový džus, sevillský pomerančový džus
    • ketokonazol, diltiazem, verapamil, klarithromycin, itrakonazol, erythromycin, flukonazol, ceritinib, kobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodon, lopinavir, aprepitant, ciprofloxacin, conivaptan, krizotinib, dronedaron, imatinib

20. Pacient nemůže:

    • Počítejte s jakýmikoli významnými problémy s uspořádáním dopravy nebo s časem, který je k dispozici na cestu na místo studie, a plánujte se v průběhu příštích měsíců přesunout na místo, které by znemožnilo další účast ve studii.
    • Zapojte se do jakýchkoli nevyřešených právních problémů, které by mohly ohrozit pokračování nebo dokončení studia.
    • Mít všechna čekající obvinění za násilný trestný čin (kromě trestných činů Řízení pod vlivem (DUI)).
    • Požádejte o jakýkoli soudní spor s nevyřízeným rozhodnutím, které by mohlo zakázat účast ve studii nebo její dodržování.
21. Životní situace podle názoru zkoušejícího vylučuje možnost dodržet studijní pobyty.
22. Byl dříve léčen v této studii nebo randomizován nebo léčen v jakékoli jiné studii využívající TMP-301 (tj. subjekt nemusel dostávat studované léčivo a poté se znovu zapsal).
23. Jakákoli podmínka neidentifikovaná v protokolu, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást hodnocení a interpretaci údajů studie nebo by mohla vystavit subjekt riziku.