Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von TMP-301 im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit Alkoholkonsumstörung (LIBERATE-A)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung eines unterzeichneten und datierten Einverständniserklärungsformulars (ICF) mit der erklärten Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer der Studie verfügbar zu sein. Ein Alkoholtest muss zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung negativ (<0,01 %) ausfallen.
2. Erwachsene Frauen oder Männer im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings.
3. Alkoholkonsumstörung, mittelschwer oder schwer nach DSM-5-Diagnosekriterien (unter Verwendung des strukturierten klinischen Interviews für das DSM-5-CT-Diagnoseinterview) beim Screening.

4. Mindestens 8 Tage mit starkem Alkoholkonsum in den letzten 4 Wochen (nach Timeline Follow Back) beim Screening.

   • Tage mit starkem Alkoholkonsum (HDD): ≥4 Getränke/Tag für Frauen, ≥5 Getränke/Tag für Männer.
   • Ein Standardgetränk ist definiert als 12 Unzen (350 ml) 5 %iges Bier, 5 Unzen (150 ml) 12 %iger Wein oder 1,5 Unzen (44 ml) 80-prozentige (40 %) destillierte Spirituosen.
5. Ich suche eine Behandlung für AUD und möchte den Alkoholkonsum beim Screening reduzieren oder ganz aufgeben.
6. Nach eigenen Angaben (TLFB) keine Tage mit starkem Alkoholkonsum in den letzten 7 Tagen und Alkoholtest <0,01 % zu Studienbeginn.
7. BMI von ≥18,0 bis ≤40,0 kg/m2 beim Screening.

8. Keine klinisch signifikanten Befunde (nach Meinung des Prüfers) bei körperlicher Untersuchung, EKG, Vitalfunktionen oder klinischen Labortests beim Screening. Folgende Kriterien müssen erfüllt sein:

   • Systolischer Blutdruck (SBP) 90–140 mmHg und diastolischer Blutdruck (DBP) 50–90 mmHg, einschließlich (Durchschnitt aus drei Messwerten) beim Screening und bei Studienbeginn.
   • Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransferase (AST) < 3x Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin < Obergrenze des Normalwerts.
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Negativer Drogentest im Urin beim Screening (Cannabis und Cotinin sind erlaubt).
9. Kann gut kommunizieren und schriftliche Anweisungen verstehen.

10. Stimmen Sie zu, eine hochwirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren, die mit dem Screening beginnt und 30 Tage (Frauen) bzw. 90 Tage (Männer) nach Ende der Studienbehandlung fortgeführt wird.

    • Für Frauen gilt Folgendes (Eizellen-/Eizellenspende ist nicht zulässig):

      • Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr.
      • Postmenopausal: Ausbleiben der Menstruation ≥ 12 Monate (ohne alternative medizinische Erkrankung) und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) ≥ 40 mIU/ml beim Screening.
      • Chirurgisch steril: bilaterale Oophorektomie, Salpingektomie, Tubenligatur oder Hysterektomie ≥ 180 Tage vor dem Screening.
      • Empfängnisverhütendes Implantat oder Intrauterinpessar.

    • Für Männer gilt Folgendes (eine Samenspende ist nicht erlaubt):

      • Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr.
      • Kondom für den Mann mit Spermizid oder Kondom für den Mann mit vaginalem Spermizid (Gel, Schaum oder Zäpfchen).
      • Chirurgisch steril: nach Vasektomie oder bilateraler Orchiektomie ≥ 180 Tage vor dem Screening.

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit gegen TMP-301 oder andere mGluR5-Antagonisten in der Vorgeschichte.

2. Hinweise auf ein Suizidrisiko, bewertet anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scale beim Screening oder bei Studienbeginn wie folgt:

   • Abschnitt „Suizidgedanken“: „Ja“ zu Punkt 4 oder 5, wenn innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder zwischen Screening und Studienbeginn.
   • Abschnitt über suizidales Verhalten: „Ja“ zu jedem Punkt (außer nicht-suizidales selbstverletzendes Verhalten), wenn innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening oder zwischen Screening und Studienbeginn.

3. Erhebliches Risiko eines akuten Alkoholentzugssyndroms (eines der folgenden):

   • Jegliche Vorgeschichte von Delirium tremens oder Anfällen aufgrund von Alkoholentzug.
   • CIWA-Ar-Wert (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol) >7 beim Screening oder bei Studienbeginn.
4. Anfälle in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Fieberkrämpfen als Kind.

5. Andere (nichtalkoholische) Substanzgebrauchsstörungen (gemäß DSM-5) wie folgt:

   • Jegliche Störung des Kokain- oder Stimulanzienkonsums oder Vorhandensein von Kokain oder Stimulanzien im Urin des Drogentests beim Screening.
   • Mittelschwere oder schwere Konsumstörung aller anderen Substanzen (leicht zulässig).

6. Verwendung des Folgenden innerhalb der letzten 90 Tage oder ≥ 5-fach der Halbwertszeit vor der Randomisierung:

   • Pharmakotherapie bei jeglicher Substanzgebrauchsstörung (z. B. Disulfiram, Acamprosat, Modafinil, Topiramat oder Baclofen).
   • Verwendung von verschriebenem Methylphenidat oder anderen Stimulanzien.
   • Verwendung eines beliebigen Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Agonisten für jede Indikation.

7. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte einer psychischen, Verhaltens- oder neurologischen Entwicklungsstörung gemäß der Definition im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) oder ein erhebliches Risiko für die Entwicklung einer Psychose (bewertet durch PRIME Screen) oder eine persönliche Vorgeschichte von psychotische Symptome (Halluzinationen oder Wahnvorstellungen) mit oder ohne formelle psychiatrische Diagnose.

   • Personen mit AUD oder einer leichten anderen Substanzstörung (außer Kokain oder Stimulanzien) können teilnehmen.
   • Personen mit gut kontrollierter Depression oder Angstzuständen können nach Ansicht des Prüfarztes teilnehmen.

8. Erfordert die Behandlung mit psychoaktiven Medikamenten, einschließlich Medikamenten gegen Krampfanfälle (mit Ausnahme von Medikamenten zur kurzfristigen Behandlung von Schlaflosigkeit).

   • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind zulässig, wenn sie vor der Dosierung der Studienbehandlung mindestens drei Monate lang über eine ausreichende stabile Dosis verfügen.

9. Beginn oder Änderung der Intensität einer Psychotherapie oder anderer nicht-medikamentöser Therapien innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung oder mangelnde Bereitschaft, die aktuellen psychotherapeutischen und nicht-medikamentösen Therapieniveaus vom Screening bis zum oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der akuten Behandlungsphase beizubehalten die Studie.
10. Verwendung anderer Prüfpräparate oder -geräte zum Zeitpunkt des Screenings oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Randomisierung oder innerhalb von 30 Tagen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung Teil einer klinischen Studie war.
11. Schwangere oder stillende (säugende) Weibchen.
12. Jüngste Vorgeschichte oder aktive klinisch bedeutsame Manifestationen von Stoffwechsel-, Leber-, Nieren- (einschließlich Porphyrie), hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, muskuloskelettalen, dermatologischen, urogenitalen, neurologischen, ophthalmischen oder Hals-Nasen-Ohren-Erkrankungen (HNO) oder anderen andere akute oder chronische Erkrankungen oder Medikamenteneinnahme, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden einschränken würden, diese klinische Studie abzuschließen oder daran teilzunehmen.
13. Gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, diese können für die Dauer der Studie dauerhaft abgesetzt werden.

14. Anamnese oder aktuelle Diagnose von EKG-Anomalien beim Screening, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die an der Studie teilnehmenden Probanden hinweisen, wie zum Beispiel:

    • Begleitende klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter atrioventrikulärer (AV) Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher.
    • Vorgeschichte eines familiären langen QT-Syndroms oder bekannte Familiengeschichte von Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 ms (Männer); QTcF > 460 ms (Frauen).
    • Hinweis: Sinustachykardie, Abweichung der linken Achse und unspezifische ST- oder T-Wellen-Veränderungen sind kein Ausschluss.
15. Patienten mit chronischer Hypertonie in der Vorgeschichte, sofern diese nicht durch eine blutdrucksenkende Behandlung in einer stabilen Dosis über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten gut kontrolliert werden kann.
16. Anamnese oder Vorliegen einer bösartigen Erkrankung eines Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig davon, ob Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen vorlagen.

17. Nachweisbares Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.

    • Teilnehmer, die sich in einer Remission von HCV oder HIV befinden, was durch eine anhaltende virologische Reaktion (nicht nachweisbare Viruslast) nachgewiesen wird, können in die Studie aufgenommen werden.

18. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Probanden im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte.

19. Notwendigkeit/Plan zur Einnahme von Substraten von Cytochrom P450 (CYP)1A2 oder Inhibitoren von CYP3A4. (Hinweis: CYP1A2-Inhibitoren sind zulässig, da nicht zu erwarten ist, dass sie die TMP-301-Exposition über den Wert hinaus erhöhen, der sich in der Studie TMP-301-HNV-101 als sicher und allgemein gut verträglich erwiesen hat.)

    • CYP1A2-Substrate: (Die Exposition könnte bei Einnahme mit TMP-301 zunehmen):

      o Alosetron, Duloxetin, Melatonin, Ramelteon, Tasimelteon, Tizanidin, Pimozid, Agomelatin, Tacrin, Clozapin, Pirfenidon, Theophyllin, Tacrin, Ropivacain

    • CYP3A4-Inhibitoren: Könnten die TMP-301-Exposition im Steady-State erhöhen
    • Grapefruitsaft, Sevilla-Orangensaft
    • Ketoconazol, Diltiazem, Verapamil, Clarithromycin, Itraconazol, Erythromycin, Fluconazol, Ceritinib, Cobicistat, Idelalisib, Indinavir. Ritonavir, Nefazodon, Lopinavir, Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Dronedaron, Imatinib

20. Der Patient kann nicht:

    • Rechnen Sie mit etwaigen erheblichen Problemen bei den Transportarrangements oder der verfügbaren Zeit für die Anreise zum Studienort und planen Sie, innerhalb der nächsten Monate an einen Ort umzuziehen, der eine weitere Teilnahme an der Studie undurchführbar machen würde.
    • Beteiligen Sie sich an allen ungelösten rechtlichen Problemen, die die Fortsetzung oder den Abschluss der Studie gefährden könnten.
    • Es liegen anhängige Anklagen wegen Gewaltverbrechen vor (ausgenommen Fahren unter Alkoholeinfluss (DUI)-Straftaten).
    • Haben Sie ein Gerichtsverfahren mit einer anhängigen Entscheidung, die die Teilnahme oder Einhaltung der Studie verbieten könnte?
21. Die Wohnsituation schließt nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung von Studienbesuchen aus.
22. Wurde zuvor in dieser Studie behandelt oder in einer anderen Studie mit TMP-301 randomisiert oder behandelt (d. h. der Proband hat möglicherweise kein Studienmedikament erhalten und ist dann erneut eingeschrieben).
23. Jeder im Protokoll nicht identifizierte Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Auswertung und Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen oder den Probanden gefährden könnte.